Приветствую Вас, Гость! Регистрация RSS

Сайт доктора Богданова

Воскресенье, 22.10.2017
Главная » Статьи » Медицина » Эндокринология

Своевременное начало инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа
Патофизиология прогрессирования СД 2
Основную роль в определении толерантности к углеводам играет способность b-клетки к увеличению немедленного инсулинового ответа (или первой фазы секреции инсулина) в ответ на острое повышение гликемии. Нормальная толерантность к углеводам поддерживается за счет увеличения немедленного инсулинового ответа, в то время как сохранение инсулинового ответа на прежнем уровне приводит к нарушению толерантности к углеводам, а снижение немедленного инсулинового ответа – к развитию СД 2 [2].
Уже стало аксиомой, что функция b-клетки, оцениваемая при помощи индекса HOMA-b, начинает снижаться за 10–12 лет до установления диагноза СД 2 вследствие как немодифицируемых, таких как генетическая предрасположенность, так и модифицируемых факторов – липотоксичности, возникающей еще на этапе инсулинорезистентности, глюкозотоксичности, присоединяющейся на этапе нарушения толерантности к глюкозе, уменьшении массы b-клеток вследствие ускорения апоптоза и снижения темпов регенерации и ряда других факторов [3]. К моменту установления диагноза СД 2 функция b-клетки составляет 50% от исходной и продолжает снижаться в среднем на 4–6% в год [4]. Количественная оценка прогрессирования дисфункции b-клетки привела к созданию математической модели и расчету коэффициента ухудшения гликемического контроля, который составляет в среднем 1% гликированного гемоглобина (HbA1c) за 2 года на фоне монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) [5]. Таким образом, пациенты с СД 2 требуют регулярных повторных и эффективных интервенций, направленных на опережение столь быстро прогрессирующего ухудшения функции b-клетки. В противном случае наша клиническая инерция и/или недостаточная комплаентность пациента будут прежде всего замыкать порочный круг: хроническая гипергликемия – глюкозотоксичность – прогрессирование дисфункции b-клетки – хроническая гипергликемия, что приведет как к развитию и прогрессированию поздних осложнений, так и к тому, что уже через 9–10 лет пациенту потребуется заместительная моноинсулинотерапия.

Роль экзогенного инсулина
в восстановлении/поддержании функции b-клетки
Незадолго до старта Британского проспективного исследования по СД его главные идеологи – профессор У.Тернер и профессор Р.Холман – провели небольшое пилотное исследование, назначив пациентам с СД 2, не получавшим сахароснижающей терапии, инсулин в виде непрерывной подкожной инфузии в средней дозе 20 ЕД/сутки в течение 6 дней. Снижение тощаковой гликемии с 7,3 ммоль/л до 4,1 ммоль/л привело к повышению секреции инсулина в первую фазу практически в 2,5 раза, что было объяснено устранением глюкозотоксичности: «…Достижение базальной нормогликемии может улучшить функцию b-клетки. b-клетки кажутся «отдохнувшими» за счет снижения потока глюкозы…» [6]. Однако вплоть до завершения Британского проспективного исследования по СД, т.е. до конца ХХ в., применение инсулина для терапии СД 2 вне острых состояний или без наличия тяжелых осложнений оставалось скорее исключением, чем правилом, что было обусловлено, в частности, длительными дебатами о роли гиперинсулинемии, как эндо-, так и экзогенной, в развитии и прогрессировании атеросклероза.
Попытки вновь оценить возможность восстановления или поддержания функции b-клетки на этапе, когда еще есть резервы, т.е. сразу после установления диагноза СД 2, начались менее 10 лет назад.
E.Ryan и соавт. в течение 2–3 нед амбулаторно лечили пациентов с впервые диагностированным СД 2 (исходные уровни тощаковой гликемии 13,3 ммоль/л и HbA1c 11,8%) при помощи базис-болюсной схемы инсулинотерапии (нейтральный протамин Хагедорна – НПХ-инсулин – в сочетании с простым человеческим инсулином), после чего пациенты были переведены на немедикаментозную терапию (рациональное питание и регулярная физическая активность). Средний уровень гликемии при отмене инсулина составлял 6,1 ммоль/л. Через 1 год 7 из 16 пациентов оставались без медикаментозной терапии (средний уровень тощаковой гликемии 6,7 ммоль/л и HbA1c 6,6%). Предикторами ремиссии были более низкий уровень гликемии (5,8 ммоль/л против 7,7 ммоль/л в группе, потребовавшей в течение года назначения медикаментозной терапии) и потребность в меньших дозах инсулина (0,32 против 0,73 Ед/кг) к концу периода терапии инсулином [7].
Сходные результаты были получены в исследовании Y.Li и соавт., где пациенты с впервые диагностированным СД 2 (исходный средний уровень тощаковой гликемии 13,6 ммоль/л, постпрандиальной гликемии
19,0 ммоль/л, HbA1c 10,1%) в течение 2 нед находились на помповой инсулинотерапии с последующей отменой и назначением лишь рационального питания и адекватной физической нагрузки. В состоянии ремиссии без медикаментозной терапии через 6 мес оставались 67%, а через 1 год – 47% пациентов. Основными предикторами ремиссии были более низкий уровень гликемии к концу периода лечения (6,1 ммоль/л против 6,7 ммоль/л) и большая степень восстановления немедленного инсулинового ответа [8].
Вместе с тем, нивелирование феномена глюкозотоксичности может быть достигнуто и на фоне терапии ПССП. J.Weng и соавт. сравнивали влияние 3 вариантов сахароснижающей терапии у пациентов с впервые диагностированным СД 2: непрерывную подкожную инфузию инсулина, базис-болюсную инсулинотерпию и терапию метформином и/или гликлазидом у пациентов с впервые выявленным СД 2 в течение 4 нед с последующей отменой терапии. Группы исходно статистически значимо не отличались ни по клиническим, ни по метаболическим характеристикам, ни по скорости достижения нормогликемии. В течение года практически половина пациентов в группах, получавших инсулинотерапию, оставалась в ремиссии, в то время в группе со стартовой терапией ПССП доля таких пациентов была менее 1/4. Единственным отличием между пациентами через 1 год была выраженность немедленного инсулинового ответа, которая в группе ПССП была практически в 2 раза ниже, чем в любой из групп инсулинотерапии. Таким образом, даже кратковременное назначение инсулина на раннем этапе
СД 2 позволяет восстановить функциональный резерв b-клетки [9].
Однако в реальной жизни после кратковременной инсулинотерапии мы чаще всего переводим пациентов на терапию ПССП. В исследовании H.Chen и соавт. пациенты с впервые диагностированным СД 2 и выраженной гипергликемией (уровень гликемии натощак более 11,1 ммоль/л или уровень гликемии при случайном определении более 16,6 ммоль/л) в течение 10–14 дней находились на интенсифицированной инсулинотерапии, после чего были рандомизированы на 2 группы: одна группа в течение года получала терапию НПХ-инсулином, вводимым 2 раза в сутки, вторая группа получала терапию гликлазидом МВ и/или метформином [10]. Через 6 мес уровень HbA1c в группе, получавшей инсулинотерапию, был статистически значимо ниже, чем в группе, получавшей терапию ПССП: 6,3 против 7,5 % соответственно. При этом стоит отметить, что доза НПХ-инсулина, необходимая для поддержания нормогликемии, снизилась с 24 до 16 ЕД, в то время как в группе, получавшей ПССП, для поддержания нормогликемии потребовалось постоянное увеличение доз препаратов. Для оценки функции b-клетки были выбраны только те пациенты, у которых уровень НbА1с не превышал 7%: 22 (80%) пациента в группе инсулинотерапии и 8 (40%) пациентов в группе ПССП. В обеих группах отмечено статистически значимое снижение уровня гликемии во время перорального глюкозотолератного теста по сравнению с исходными значениями, однако индекс HOMA-b и инсулиногенный индекс (соотношение уровня инсулина к уровню гликемии в первую фазу секреции инсулина) статистически значимо повысились только в группе инсулинотерапии. Через 12 мес исследования уровень HbA1c также оставался статистически значимо ниже в группе инсулинотерапии: 6,8% против 7,8% соответственно.
Таким образом, даже кратковременное назначение инсулина пациентам с впервые диагностированным СД 2 и выраженной гипергликемией приводит к восстановлению и поддержанию функции b-клетки. Это достигается как за счет быстрого устранения глюкозо- и липотоксичности, так и за счет снижения повышенных требований к секреции инсулина поврежденной b-клеткой со стороны периферических инсулинорезистентных тканей.
В связи с этим «раннее» назначение инсулина пациентам с СД 2 и выраженной гипергликемией оправдано не только с точки зрения гликемического контроля, который возможен и при помощи других классов сахароснижающих препаратов, но и с точки зрения сохранения функциональных резервов b-клетки. В настоящее время как минимум две ведущие диабетические ассоциации – Российская ассоциация эндокринологов и Американская ассоциация клинических эндокринологов – рекомендуют инициацию инсулинотерапии у пациентов с впервые диагностированным СД 2 и уровнем HbA1c>9% [11, 12].

«Своевременная» инсулинотерапия
Однако в реальной практике мы чаще всего решаем иную задачу – когда и как интенсифицировать сахароснижающую терапию при неэффективности одного или нескольких ПССП. Мы хорошо знаем все клинические исходы поддержания целевого гликемического контроля у пациентов с СД 2. Однако оставаясь один на один с пациентом, мы оказываемся крайне консервативны: шаг в интенсификации любого варианта сахароснижающей терапии составляет около 3 лет [13]. Мы начинаем инсулинотерапию в среднем через 8–9 лет с момента установления диагноза, когда функциональный резерв b-клеток снижен до 15–20% от исходного и речи о его восстановлении или поддержании уже не идет: целью терапии является лишь адекватный гликемический контроль, что в большинстве случаев на этом этапе требует по сути заместительной инсулинотерапии как базальным, так и прандиальным инсулинами.
Что же такое «своевременность» с клинической точки зрения? Если основной задачей сахароснижающей терапии мы считаем достижение и поддержание целевого уровня гликемии/HbA1c, тогда своевременной можно считать такую интенсификацию терапии, которая позволит достичь индивидуальной цели лечения. Метаанализ 218 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (78 945 пациентов с СД 2 старше 18 лет) длительностью не менее 12 нед с интенсификацией терапии в виде добавления одного из следующих классов препаратов: препарат сульфонилмочевины – ПСМ/метформин/тиазолидиндионы/ингибитор дипептидипептидаз 4/аналог глюкагоноподобного пептида/глиниды/ингибиторы a-глюкозидазы/инсулин – убедительно продемонстрировал, что вероятность достижения целевого гликемического контроля тем выше, чем ниже исходный уровень HbA1c (рис. 1) [14].
Таким образом, любая интенсификация терапии будет наиболее эффективна, когда реальный уровень HbA1c у пациента превышает целевой не более чем на 0,5%. При этом очевидно, что у инсулина, в отличие от ПССП, нет верхнего предела дозы – это и объясняет тот факт, что при уровне HbA1c>9,0–9,5% доля пациентов, достигших цели лечения, достигает плато, а не продолжает снижаться, как в случае применения ПССП, обладающих дозозависимым сахароснижающим эффектом. Поэтому при исходном уровне HbA1c>9–9,5% интенсификация терапии любым сахароснижающим агентом, кроме инсулина, практически бесперспективна.
Анализ причин несвоевременного начала инсулинотерапии проводился неоднократно: со стороны врачей наиболее часто называемыми «барьерами» являются страх увеличения частоты эпизодов гипогликемии и прибавка массы тела. Кроме этого, инициация инсулинотерапии требует обучения пациентов, что, в связи с хронической нехваткой времени у врачей, также отдаляет сроки назначения инсулина. Вместе с тем «инсулинотерапия» – понятие собирательное, относящееся скорее к стратегии сахароснижающей терапии, при выборе которой практически сразу же встает вопрос о тактике – режиме инсулинотерапии. Многочисленные исследования сравнивали возможные варианты инициации инсулинотерапии: добавление базального инсулина к уже назначенным ПССП против базис-болюсного режима или терапия готовыми смесями инсулина с отменой секретагогов и продолжением терапии метформином против введения прандиального инсулина перед основными приемами пищи. Инициация инсулинотерапии при помощи добавления базального инсулина при сопоставимом с другими режимами гликемическом контроле является более безопасной с точки зрения гипогликемических состояний и увеличения массы тела, в том числе у пожилых пациентов с СД 2 [15–18].
Это позволило идеологам исследования 4T (Treating-To-Target-Type 2 Diabetes), сравнивавшего влияние трех режимов старта инсулинотерапии, прийти к выводу:
«У пациентов с СД 2 инсулинотерапия должна начинаться с одной инъекции базального инсулина в день с последующим добавлением прандиального инсулина, если целевой гликемический контроль не достигнут» [17]. Таким образом, в настоящее время назначение базального инсулина является наиболее признанной стратегией первого шага при инициации инсулинотерапии (рис. 2), что отражено в алгоритмах ведущих диабетических ассоциаций [19].
Появление в 2000 г. в мире и в 2003 г. в Российской Федерации первого базального аналога – инсулина гларгин – в значительной мере изменило клиническую практику. С одной стороны, и отдельные РКИ, и их метаанализ продемонстрировали, что, при сопоставимой эффективности, инсулин гларгин практически на 50% снижает частоту гипогликемических состояний, в том числе в ночное время, по сравнению с «классическим» НПХ-инсулином [20–23]. Это позволило если не преодолеть, то по крайней мере снизить один из барьеров к инициации инсулинотерапии – страх гипогликемии. С другой стороны, именно в РКИ инсулина гларгин были впервые отработаны различные алгоритмы титрации базального инсулина, показана возможность эффективной инициации инсулинотерапии в амбулаторных условиях, эффективной титрации инсулина пациентом, возможности использования группового обучения при старте терапии инсулином [21–23]. Это убедило врачей, что базальный режим инсулинотерапии достаточно прост для инициации, а алгоритм титрации понятен для пациента, что привело к значительному увеличению доли пациентов с СД 2, получающих инсулин в Российской Федерации: 14% в 2003 г. против 23% в 2010 г. [24].
С учетом основного барьера для инициации инсулинотерапии со стороны пациентов (рис. 3) – страха введения инсулина [25], базальный режим также представляется наиболее приемлемым, особенно учитывая тот факт, что инсулин гларгин вводится один раз в сутки, тогда как НПХ-инсулин и инсулин детемир у большинства пациентов с СД 2 для достижения целей лечения требуют двукратного введения [26], что приносит неудобства и усложняет алгоритм титрации.
В клинической практике у подавляющего большинства пациентов мы начинаем инсулинотерапию при неэффективности как минимум 2 ПССП. Однако, как показал анализ 11 РКИ, изучавших эффективность инсулина гларгин при добавлении к различным схемам ПССП, наиболее эффективной оказалась инициация инсулинотерапии у пациентов, не получавших терапии ПССП или получавших 1 ПССП [27]. При этом наибольшее снижение уровня HbA1c было получено в когорте пациентов, исходно находившихся на монотерапии метформином, и в этой же группе наибольшее количество пациентов достигло поставленной цели лечения (рис. 4). Несмотря на наибольшую суточную дозу инсулина в этой группе, среднее увеличение массы тела было наименьшим. Частота симптоматических и симптоматических подтвержденных гипогликемий также была статистически значимо ниже в когорте пациентов, исходно получавшей монотерапию метформином [27].
C патофизиологической точки зрения, как было показано в исследовании C.Pennartz и соавт., такая комбинация также представляется абсолютно оправданной, поскольку позволяет восстановить секреторные резервы b-клетки, что проявляется увеличением как первой, так и второй фазы секреции инсулина, причем независимо от уровня гликемии [28]. Таким образом, добавление инсулина гларгин к монотерапии метформином, т.е. на более ранней стадии СД 2, обладает клиническими преимуществами перед другими режимами комбинированной инсулинотерапии и может являться уже следующим этапом интенсификации терапии при неэффективности монотерапии метформином.
И поскольку пациенты с СД 2 будут получать тот или иной вариант сахароснижающей терапии длительно, то огромное значение приобретает долгосрочная безопасность, а также влияние на сердечно-сосудистые исходы. В июне 2012 г. на 72 ежегодной сессии Американской диабетической ассоциации были доложены результаты исследования ORIGIN [29], изучавшего влияние терапии инсулином гларгин на развитие сердечно-сосудистых событий у лиц с нарушением толерантности к глюкозе или недавно диагностированным СД 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также возможность восстановления толерантности к углеводам или замедления прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе в СД 2*. С одной стороны, гипотеза о том, что ранняя инсулинотерапия снижает риск возникновения всех сердечно-сосудистых событий, не подтвердилась. Вместе с тем необходимо помнить, что терапия СД 2 не должна быть глюкоцентричной, и в арсенале врачей есть гиполипидемические, антигипертензивные, антиагрегантные препараты для воздействия на хорошо известные факторы риска атеросклероза. Поэтому отсутствие увеличения риска развития сердечно-сосудистых событий при поддержании нормального уровня тощаковой гликемии и HbA1c в группе пациентов с доказанным атеросклерозом или высокой распространенностью его факторов риска не менее значимо. Более того, в группе, получавшей терапию инсулином гларгин, отмечено статистически значимо меньше случаев впервые диагностированной стенокардии.
С другой стороны, исследование ORIGIN ответило на другие, не менее значимые вопросы. Во-первых, на фоне терапии инсулином гларгин в течение 7 лет не было отмечено повышения риска всех видов рака в совокупности (относительный риск – ОР 1,00, 95% доверительный интервал – ДИ 0,88–1,13; p=0,97) или повышения риска смертности от рака (ОР 0,94, 95% ДИ 0,77–1,15; p=0,52). Это позволяет поставить точку в длительной дискуссии, поднятой несколько лет назад при анализе нескольких национальных регистров [30, 31–33]. Во-вторых, частота любых гипогликемических событий в группе, получавшей инсулин гларгин, была лишь незначительно выше, чем в группе, получавшей стандартную терапию ПССП, и оставалась низкой в сравнении с частотой гипогликемических эпизодов в группах интенсивного контроля исследований UKPDS, ACCORD, VADT. В-третьих, изменение массы тела в течение 6 лет в группе инсулина гларгин было минимальным (+1,6 кг). В-четвертых, терапия инсулином гларгин позволила снизить темпы прогрессирования предиабета в СД как на фоне терапии, так и в течение 3 мес после ее прекращения, что косвенно свидетельствует о снижении скорости прогрессирования дисфункции b-клетки.
Таким образом, в настоящее время мы знаем, что инсулин восстанавливает и поддерживает секреторную функцию b-клетки, при своевременном назначении позволяет достичь целей лечения у большинства пациентов, снижает риск развития/прогрессирования поздних осложнений СД, а длительное применение инсулина гларгин является не только эффективным, но и безопасным, так как не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий и рака, обладает минимальным влиянием на массу тела и незначительно отличается по частоте гипогликемических состояний от стандартной терапии ПССП.

Литература
1. Joslin EP. Proceedings for the 19th annual meeting Of the American Society for Clinical Investigation, Atlantic City, New Jersey, USA. J Clin Invest 1927; 4: 435–6.
2. Festa A, Williams K, D’Agostino R Jr et al. The natural course of beta-cell function in nondia-betic and diabetic individuals: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2006; 55: 1114–20.
3. Fonseca VA. Defining and characterizing the progression of type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl. 2): 151–6.
4. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years\' therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44 (11): 1249–58.
5. Wallace TM, Matthews DR. Coefficient of failure: a methodology for examining longitudinal beta-cell function in Type 2 diabetes. Diabet Med 2002; 19 (6): 465–9.
6. RC Turner, ST McCarthy, RR Holman et al. Beta-cell function improved by supplementing basal insulin secretion in mild diabetes. Br Med J 1976; 1: 1252–54.
7. Ryan EA, Imes S, Wallace C. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;
27 (5): 1028–32.
8. Li Y, Xu W, Liao Z et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care 2004; 27 (11): 2597–602.
9. Weng J, Li Y, Xu W et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet 2008; 371 (9626): 1753–60.
10. Chen HS, Wu TE, Jap TS et al. Beneficial effects of insulin on glycemic control and beta-cell function in newly diagnosed type 2 diabetes with severe hyperglycemia after short-term intensive insulin therapy. Diabetes Care 2008; 31 (10): 1927–32. Epub 2008 Jun 12.
11. American Association of Clinical Endocrinology Guidelines for management Type 2 Diabetes www.aace.com.
12. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. 5-й выпуск. М., 2011.
13. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27 (7): 1535–40.
14. Esposito K, Chiodini P, Bellastella G et al. Proportion of patients at HbA1c target < 7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients. Diabetes Obes Metab 2012; 14 (3): 228–33.
15. Janka HU, Plewe G, Riddle MC et al. Comparison of basal insulin added to oral agents vs twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 254–9.
16. Bretzel RG, Nuber U, Landgraf W et al. Once-daily basal insulin glargine vs thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycae- mic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1073–84.
17. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ et al; 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 361 (18): 1736–47. Epub 2009 Oct 22.
18. Шестакова М.В. Программа A1chieve в России: многоцентровое проспективное наблюдательное исследование эффективности и безопасности начала и интенсификации инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших инсулин, в повседневной клинической практике. Сахарный диабет. 2012; 1: 63–70.
19. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35 (6): 1364–79. Epub 2012 Apr 19.
20. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of Type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26: 3080–6.
21. Yki-Järvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tiikkainen M et al Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006; 49: 442–51.
22. Davies M, Storms F, Shutler S et al. AT.LANTUS study group. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine. Diabetes Care 2005; 28: 1282–8.
23. Home PD, Fritsche A, Schinzel S et al. Meta-analysis of individual patient data to assess the risk of hypoglycaemia in people with type 2 diabetes using NPH insulin or insulin glargine. Diabetes Obes Metab 2010; 12 (9): 772–9.
24. Шестакова М.В. Реальная клиническая практика лечения сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации по данным открытой проспективной наблюдательной программы «ДИА-КОНТРОЛЬ». Сахарный диабет. 2011; 4: 75–80.
25. Casciano R, Malangone E, Ramachandran A et al. A quantitative assessment of patient barriers to insulin. Int J Clin Pract 2011; 65 (4): 408–14.
26. Rosenstock J et al. 555-P ADA 66th Annual Scientific Sessions, Washington, DC, June 2006.
27. Fonseca V, Gill J, Zhou R et al. An analysis of early insulin glargine added to metformin with or without sulfonylurea: impact on glycaemic control and hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab 2011; 13 (9): 814–22.
28. Pennartz C, Schenker N, Menge BA et al. Chronic reduction of fasting glycemia with insulin glargine improves first- and second-phase insulin secretion in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34 (9): 2048–53. Epub 2011 Jul 20.
29. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367 (4): 319–28. Epub 2012 Jun 11.
30. Colhoun HM. On behalf of the SDRN Epidemiology Group Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52: 1755–65.
31. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 1766–77.
32. Hemkens LG, Grouven U, Bender R et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009; 52: 1732–44.
33. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies – a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009; 52: 1745–54.

Источник: http://www.consilium-medicum.com/magazines/magazines/doctors/medicum/article/22077
Категория: Эндокринология | Добавил: Bogdan (07.04.2013) | Автор: И.В.Глинкина
Просмотров: 974 | Теги: инсулинотерапия при диабете 2 типа | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
avatar