Приветствую Вас, Гость! Регистрация RSS

Сайт доктора Богданова

Среда, 16.01.2019
Главная » 2019 » Январь » 4 » "Страшный" дигоксин
19:03
"Страшный" дигоксин
На протяжении более полувека я был свидетелем постепенной перемены в отношении врачей к дигиталису, и я полагаю, что мои наблюдения и размышления помогут прояснить причины этого.

Пятьдесят- шестьдесят лет назад дигиталис считался самым сильным, поистине специфическим средством для лечения сердечной недостаточности. Такая репутация была вполне заслуженной. Для нас, тогда еще молодых врачей, было привычно и то же время удивительно снова и снова видеть, как под влиянием таблеток дигиталиса или внутривенных инъекций строфантина быстро, буквально за один – два дня уменьшались одышка и отеки, успокаивался пульс, и общее состояние больного преображалось чудесным образом. Я чувствовал себя победителем и хорошо понимал слова знаменитого немецкого кардиолога Эденса: «Я бы не хотел быть терапевтом, если бы не было дигиталиса».

Еще в 1978 г. в солиднейшем руководстве по болезням сердца (2021 страница!) под редакцией известного американского кардиолога J.W. Hurst говорилось: «Есть простое, надежное и старое правило: дигиталис необходим для каждого больного с недостаточностью сердца, будет ли она право- или левосторонней, с низким или высоким сердечным выбросом, с мерцанием предсердий или с нормальным ритмом, или с блокадой сердца». А один французский клиницист выразился еще более впечатляюще: «Единственное противопоказание для дигиталиса – это отсутствие показаний для его применения».

Сердечные гликозиды были среди наиболее часто употребляемых лекарств. В 60-е годы ХХ века дигоксин занимал пятое место по числу рецептов, выписанных врачами США (цит. по Therapeutique Medicale, J.Fabre Ed., Flammarion, Paris, 1983). Широкому использованию этой группы соответствовало огромное изобилие предлагаемых препаратов. В аптеках имелся и просто порошок из высушенных листьев наперстянки, и различные экстракты (водные или спиртовые) из наперстянки пурпурной (D. purpurea) и из наперстянки шерстистой (D. lanata). Были также различные очищенные кристаллические гликозиды – дигоксин, дигитоксин, ланатозид С. Можно было, кроме того, применять дигиталисоподобные сердечные гликозиды из других растений (строфантин или уабаин из строфанта, адонизид из адониса, коргликон из ландыша и т.п.). Каждая фирма расхваливала свой препарат и приводила в подтверждение соответствующие научные исследования – точь-в-точь как теперь нам предлагают все новые модификации одного и того же антибиотика или близкие по химическому строению бета-блокаторы, кальциевые блокаторы и т.п. Эта ситуация хорошо характеризуется французским выражением embarras de richesses – растерянность от изобилия, когда глаза разбегаются и не знаешь, что выбрать…

Whithering, впервые внедривший дигиталис в медицину в 1785 г., объяснял его целебные свойства исключительно мочегонным действием. До его эпохальной публикации и долгое время после неё с отеками боролись преимущественно рвотными или слабительными. Так, немец Гуфеланд в своем учебнике терапии (1836) писал, что при отеках, асците и гидротораксе «лучше всего помогают рвотные средства, препараты ртути и дигиталиса». Позднее, в 1868 г. знаменитый французский интернист Труссо начинал лечение сердечных отеков с сильного слабительного Jalap (мексиканское растение), а после их схождения переводил больных на прием белого вина, в котором содержались «ягоды можжевельника, морской лук и дигиталис».

В дальнейшем оказалось, что дигиталис ликвидирует лишь сердечные отеки. Еще позже выяснилось, что он вообще не является истинно мочегонным средством, и что его благоприятное действие обусловлено улучшением работы ослабевшей сердечной мышцы. Первые по-настоящему сильные мочегонные, непосредственно усиливавшие выделение воды почками, появились лишь в 20-х годах ХХ века. Это были органические соединения ртути. Но их применение сдерживали два обстоятельства. Во-первых, они были эффективны только в виде инъекций. Во-вторых, наличие ртути в молекуле лекарства создавало опасность тяжелого поражения почек.

Когда я начинал свою врачебную карьеру (1954 г.), главным средством в борьбе с недостаточностью сердца все еще оставался дигиталис. Только если он не помогал, или, если мы хотели ускорить схождение отеков, то добавляли внутримышечную инъекцию ртутного мочегонного меркузала или новурита. А чтобы получить максимальный эффект, следовало несколько дней до инъекции поить больного десяти- или даже пятидесятипроцентным (!!!) раствором хлористого кальция – горькой тошнотворной жидкостью…

Ясно, что в этих условиях мочегонные являлись лишь вспомогательным средством при лечении сердечной недостаточности. Кроме того, все понимали, что дигиталис воздействует непосредственно на основную причину декомпенсации, а именно, на ослабевшую мышцу сердца, тогда как диуретики просто ликвидируют отеки, т.е. последствие декомпенсации. По сути это мало отличается от удаления асцита посредством прокола, чем, между прочим, увлекался еще Петр I…

Положение резко изменилось только в начале 60-х годов ХХ века, когда появилось принципиально новое мочегонное средство гидрохлоротиазид (гипотиазид, дизотиазид). Эти маленькие таблетки быстро уменьшали отеки, хорошо переносились больными и, казалось, не имели серьезных побочных действий. Я помню больного с тяжелой недостаточностью сердца, которому я дал гипотиазид, присланный в нашу клинику для клинической апробации. Это был, так сказать, больной с большим стажем, знакомый со всем нашим лекарственным арсеналом. Эффект новой добавки был так велик, что при выписке он буквально со слезами просил дать ему с собой еще хотя бы несколько таблеток… Отныне стало возможным сочетать постоянный прием дигиталиса с регулярным – несколько раз в неделю или ежедневно - приемом дизотиазида и, тем самым, длительно поддерживать устойчивую компенсацию.

Еще лет через десять врачи получили в свое распоряжение новое, гораздо более сильное мочегонное средство фуросемид. Он давал столь же обильный диурез, как ртутные мочегонные, но больной при этом не был привязан к инъекционной игле - достаточно было просто проглотить таблетку. В случае же отека легких внутривенное введение фуросемида оказывалось поистине спасительным. Новые диуретики были так эффективны и удобны, что вскоре их стали применять почти в каждом случае недостаточности сердца наряду с дигиталисом. Такая комбинация давала более полную и длительную компенсацию. Улучшение наступало даже в тех случаях, где один дигиталис оказывался ранее бессильным, несмотря на применение максимальных доз вплоть до возникновения интоксикации. Некоторые врачи, ободренные таким успехом, стали пробовать лечить недостаточность сердца вообще без дигиталиса с помощью одних лишь диуретиков. Результаты были неплохие, но я хорошо помню свою первую реакцию: «Ну, это уж слишком!», когда я прочитал такую статью в одном американском кардиологическом журнале.

Всякое мочегонное выводит из организма не только воду, но и различные соли. Поэтому по мере увеличения удельного веса мочегонных в лечении недостаточности сердца мы стали все чаще сталкиваться с нарушениями электролитного состава крови, особенно с гипокалиемией. Этот вопрос был тщательно исследован американским кардиологом Лауном. В частности, он подсоединял своих сердечных больных к аппарату искусственной почки и, меняя электролитный состав диализной жидкости, произвольно менял концентрацию калия и натрия в их крови (Lown B, Levine HD: Atrial Arrhythmias, Digitalis and Potassium. New York: Landberger Medical Books, 1958). Оказалось, что при усиленном вымывании из организма ионов калия, токсичность дигиталиса быстро увеличивалась.

В этой измененной среде дигиталис нередко оказывался токсичным даже в умеренных дозах, которые раньше считались вполне безопасными. Пятьдесят или даже сорок лет назад мы довольно редко наблюдали дигиталисную интоксикацию. Обычно это была просто бигеминия, быстро проходившая после отмены дигиталиса. Что же касается смертей от дигиталисной интоксикации, то я не видел ни одного такого случая.

Теперь же к дигиталису стали относиться с опаской. Чтобы избежать интоксикации, больным давали соли калия или уменьшали дозу дигиталиса, а то и вообще отказывались от него. Вдруг стали популярными средства, которые якобы тоже благотворно влияли на метаболизм сердечной мышцы, но избавляли врача от тревог, связанных с применением дигиталиса. Это были различные препараты калия (в частности, таблетки панангина – аспаргинат калия и магния) и родственник витамина В1 – кокарбоксилаза. Меня неоднократно приглашали на консультацию к больным с развернутой картиной сердечной недостаточности (отеки, одышка, мерцательная тахиаритмия), которая почему-то «никак не поддавалась лечению!» При ознакомлении оказывалось, что эти больные получали только таблетки панангина и инъекции страшно дефицитной тогда кокарбоксилазы. Я в удивлении пожимал плечами, рекомендовал дигиталис и фуросемид, и уже через несколько дней родные больного горячо благодарили меня за «чудесное исцеление». Моя популярность (и частная практика) после этого заметно возрастали. А ведь я попросту назначал стандартное лечение, известное любому студенту-медику старших курсов. Невольно вспоминалась грустная шутка знаменитого московского профессора Д.Д.Плетнева: «Я кормлюсь за счет невежества врачей».

Вскоре появились лекарства с совершенно новыми точками приложения – бета-блокаторы, кальциевые блокаторы, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента. Раньше мы могли воздействовать лишь на начальное и конечное звено сложнейшего механизма развития сердечной недостаточности (миокард и почки), а эти новые средства позволили управлять многими промежуточными этапами, которые раньше были недоступны для нас.

Начался закат дигиталиса. Если в монографии C.K. Friedberg (1956) о болезнях сердца в главе о лечении декомпенсации дигиталису посвящено 23 страницы из 60 (38%), то в монографии J.W.Hurst (1978) дигиталису отведено в соответствующей главе только 26%. А в популярнейшем справочнике Мерка (2013 г.) дигиталис занимает всего 12,5%, при чем здесь он рассматривается ПОСЛЕ мочегонных, ингибиторов ангиотензинковертирующего энзима, бета-блокаторов и сосудорасширяющих средств.

Практические врачи все реже назначают дигиталис. Так, на мой запрос аптека при одной районной поликлинике сообщила, что в 1996 г. больным было продано по рецептам участковых врачей 10 150 таблеток дигоксина, а в 2000 г. всего 6210, т.е. на 39% меньше. Следует подчеркнуть, что за эти четыре года арсенал средств против сердечной недостаточности, которыми располагал обычный врач общей практики, практически не изменился.

Однажды в эти годы я представил на консультацию нашему штатному кардиологу своего больного с тахисистолической формой мерцания предсердий и типичной недостаточностью сердца, которому я назначил, среди прочего, дигоксин. Консультант с изумлением и даже с некоторым ужасом воззрился на меня: «Что Вы делаете? Ведь дигоксин очень токсичен! Немедленно отмените его!»

Вот уж действительно, как у К.И. Чуковского:

Маленькие дети,

Ни за что на свете,

Не ходите в Африку,

В Африку гулять.

В Африке акулы,

В Африке гориллы,

В Африке большие, злые крокодилы

Будут вас кусать,

Бить и обижать,

Не ходите, дети,

В Африку гулять!

А ведь в 1997 году было опубликован солиднейшее исследование, частично реабилитирующее дигиталис, и полностью удовлетворяющее самым жестким требованиям доказательной медицины - Digitalis Investigation Group Trial, сокращенно DIG (N Engl J Med 1997; 336:525-533). В этом громадном исследовании (302 клинических центра в США и Канаде) были прослежены судьбы больных с выраженной недостаточностью сердца (фракция изгнания менее 0,45). Все больные получали мочегонные и ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента. Одна группа (3397 пациентов) получала, кроме того, также дигиталис, а контрольная группа (3404 пациента) получала плацебо вместо него. Средняя доза дигоксина составляла 0,25 мг в день, наблюдение длилось, в среднем, 37 месяцев. Результаты оказались следующие. Добавление дигиталиса никак не сказалось на смертности больных, но он явно уменьшал количество повторных госпитализаций из-за ухудшения недостаточности сердца (26,8% против 34,7% в группе плацебо, Р<0,001). Таким образом, дигиталис даже на фоне лечения ультрасовременными средствами оказывал реальную помощь больным с недостаточностью сердца.

Тем не менее, популярность дигиталиса продолжает быстро снижаться. Количество визитов к врачам по поводу назначения и контроля за приемом дигоксина уменьшилось в США на 86% - с 12,9 миллиона посещений в 1997 году до 1,87 миллиона в 2012 году (JAMA Intern Med. 2014;174(1):151-154).

Некоторых кардиологов эта тенденция начинает тревожить. В солиднейшем и старейшем французском кардиологическом журнале появилась статья под характерным названием «Лечение дигиталисом: сохраняющийся интерес, несмотря на встречные ветры!» (Traitement par digoxine: un intérêt persistant malgré des vents contraires!) (Archives of cardiovascular diseases Vol 103 - N° 5 P. 281-284 - mai 2010). Вот что пишут авторы этой статьи: «Дигиталис используют для лечения недостаточности сердца вот уже более 200 лет. Однако поскольку он не уменьшает смертность (см. исследование DIG), а также вызывает частые нежелательные реакции из-за передозировки у пожилых больных с нарушенной функцией почек, то всё это ослабило интерес врачей к использованию дигоксина при хронической недостаточности сердца. Эта репутация старомодного лекарства в представлении молодых поколений кардиологов на самом деле сильно искажена. К этому следует добавить незаинтересованность фарминдустрии в продвижении столь дешевого лекарства. А ведь совершенно безупречные литературные данные говорят в пользу дигоксина: уменьшение числа госпитализаций вследствие более длительного поддержания компенсации, уменьшение смертности при низких концентрациях дигоксина в крови <1,0 ng/ml, очень низкая цена и благоприятное отношение цена/эффективность».

Почему же тогда дигиталис продолжает сдавать свои позиции? Нередко я вижу, что его заменяют новыми лекарствами не только в тех случаях, где эти средства более эффективны и лучше соответствуют нашим терапевтическим целям, но и тогда, когда он по-прежнему остается наилучшим выбором.

Значит, продолжающееся падение популярности дигиталиса объясняется не только тем, что новые лекарства лучше, но и тем, что ПРИМЕНЯТЬ ДИГИТАЛИС СТАНОВИТСЯ НЕ МОДНЫМ. Sic transit gloria mundi ! (Так проходит слава мира!)....

Здесь мы подходим к очень серьезной проблеме. Утверждение, что выбор врачом лекарства зависит не только от ясных и понятных научных показаний, но и от моды, может показаться нелепым или даже оскорбительным. Но автор отнюдь не склонен к парадоксам. Медицина является наукой, ибо она опирается на достижения таких точных и объективных наук, как физиология, фармакология, биохимия и т.д. Но, чтобы применить эти обширные сведения у конкретного больного человека и выбрать из различных вариантов лечения наиболее подходящий для данного случая, требуются личный опыт, интуиция, здравый смысл, способность одновременно увидеть каждую мелкую деталь и всю ситуацию в целом – короче, требуется особое врачебное ИСКУССТВО. Вряд ли слово искусство применимо к математике или к физике, но, например, Бруклинский мост в Нью-Йорке или Эйфелеву башню в Париже справедливо считают произведениями инженерного искусства. Знаменитый официальный журнал американской медицинской ассоциации JAMA объявляет в подзаголовке своей целью «Способствовать науке и искусству медицины».

Но не будем упрекать медиков. Их следование моде не имеет ничего общего с тщеславным желанием покрасоваться. Слишком тяжелы условия работы врача. Ведь он постоянно должен принимать диагностические и лечебные решения в тумане неопределенности, основываясь на неполных и не всегда надежных сведениях, часто не имея времени на спасительную отсрочку. Недаром первый афоризм Гиппократа говорит именно об этом: «Жизнь коротка, путь искусства долог, удобный случай скоропреходящ, опыт обманчив, суждение затруднительно». Поэтому врач как никто другой нуждается во время своей работы в психологической поддержке. Назначая лечение, он должен быть убежден в его полезности. В противном случае он не только обманывает доверившегося ему больного, но и вызывает у себя тяжелейший внутренний кризис – сознание своей никчемности. Убеждение в своей правоте он черпает из нескольких источников. Это, во-первых, собственный опыт: он и раньше применял данное лечение с успехом. Увы, больные редко бывают одинаковыми. Во-вторых, на его стороне стоят результаты научных исследований. И, наконец, его поддерживает сознание, что и другие врачи на его месте поступили бы точно так же. Вот этот последний фактор – назовем его «Так поступают все» – и объясняет влияние и роль моды в клинические медицины. …

Д-р Виктор Амиранович Кантария в своем отзыве на мою публикацию год назад изложил результаты новейшего (2017 г.) международного исследования о дигоксине: DIGOXIN: ARISTOTLE Substudy Provides Clues to a Threshold for this Last-Resort Drug. MEDSCAPE April 10, 2017.

Приведенные им цифры просто устрашают.

«Применение дигоксина повышало смертность на 60%, причем у больных без СН (сердечной недостаточности) смертность была в 2 раза выше чем у больных с СН».

«При высоком уровне дигоксина в 4 раза выше внезапная смерть». И, наконец, заключение:

«Уровень дигоксина должен контролироваться в динамике фармакотерапии, при достижении предельного уровня обязательно»

Но, когда я сам подробно ознакомился с результатами этого исследования, моё уныние и огорчение полностью рассеялись.

Во-первых, само исследование было посвящено совсем другому вопросу – сравнению двух антикоагулянтов, которые назначали при возникновении мерцания предсердий. Когда-то, очень давно, когда еще не было современных противоаритмических средств (как, впрочем, и антикоагулянтов), терапевты уже знали, что мерцание предсердий способствует возникновению тромбоэмболий. Поэтому ИНОГДА в такой ситуации назначали дигиталис в надежде, что он восстановит правильный ритм сердца. Иными словами, его пытались использовать не по главнейшему показанию – застойная недостаточность кровообращения, - а в слабой надежде, что он восстановит правильный ритм. Действительно, дигиталис обладает некоторым противоаритмическим действием, но оно значительно слабее, чем у современных противоаритмических средств. Поэтому все больные в исследовании ARISTOTLE получали, разумеется, новейшие противоаритмические средства (бета-блокеры, амиодарон и т.д.), но некоторые получали, вдобавок, и дигоксин. По-видимому, это делали в тех случаях, когда современные лекарства оказывались неэффективными. Поскольку в такой ситуации врачи стремятся как можно скорее оборвать мерцание предсердий, чтобы побыстрее ликвидировать опасность тромбоэмболии, то они часто наращивали дозу дигоксина до заведомо токсического уровня в надежде, что победителей не судят. Напротив, при использовании дигоксина по его прямому и важнейшему назначению – уменьшение недостаточности сердца – врачи используют обычно всего одну таблетку дигоксина в день (0,1 – 0,25 мг). Как правило, это создает концентрацию дигоксина в крови не более 0,1 ng/ml. Таким образом, длительный прием от половины таблетки до одной таблетки в день гарантирует в подавляющем большинстве случаев его безопасный уровень в крови, за исключением случаев выраженной почечной недостаточности, когда выведение дигоксина из организма страдает.

Что же касается регулярного контроля за уровнем дигоксина в крови, на чем так настаивают авторы исследования, то один из соавторов доклада специально выразил благодарность сотруднику, который смог получить специальный грант для такого исследования, «которое было, разумеется, весьма дорогим» («which was, of course, quite expensive»). Если определение уровня дигоксина в крови оказывается «весьма дорогим» даже для лабораторий в США, то сколько же лабораторий во всей РФ могут выполнить это исследование? Да и насколько оно необходимо, если врачи в РФ применяют достаточно скромные дозы этого лекарства?

Поэтому мой окончательный вывод совсем другой: спокойно продолжать использовать дигоксин в лечении сердечной недостаточности и просто помнить о потенциальной токсичности этого медикамента (как и многих других), а потому внимательно следить за начальными проявлениями побочных действий.

В заключение процитирую отрывок из статьи, опубликованной в самом распространенном американском медицинском журнале, соавтором которой является, кстати, Юджин Браунволд (Eugene Braunwald) автор и издатель самого современного и авторитетного громадного учебника кардиологии. Статья называется «Пересмотр роли дигоксина в лечении синдромов острой сердечной недостаточности» (Reconsidering the Role for Digoxin in the Management of Acute Heart Failure Syndromes ). «За последние 10 лет использование дигоксина при недостаточности сердца уменьшилось с 80% до менее 30%. Главные причины: фармогиганты не рекламируют его из-за низкой цены; появлись новые лекарства (бета-блокаторы, антагонисты и т.д.) Но в последнее десятилетие смертность и регоспиталиазация возросли соответственно на 15 и 30% в первые 90 дней после выписки , несмотря на современные мочегонные, антагонисты альдостерона и АСЕ и бетаблокаторы» - JAMA. 2009; 302(19):2146-2147. doi: 10.1001/jama.2009.1657

В эссе частично использованы материалы моей книги "Диагностика без анализов  и врачевание без лекарств". Получить электронный вариант книги совершенно бесплатно можно, написав мне по адресу:   magazanikn@gmail.com


Категория: Медицина | Просмотров: 147 | Добавил: Bogdan | Теги: сердечные гликозиды, сердечная недостаточност | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
avatar