Приветствую Вас, Гость! Регистрация RSS

Сайт доктора Богданова

Суббота, 23.02.2019
Главная » 2019 » Январь » 18 » Критический взгляд на развитие онкологии в последние 20 лет
19:11
Критический взгляд на развитие онкологии в последние 20 лет
В 2004 г. был одобрен к применению при метастатическом раке толстой кишки первый антиангиогенный таргетный препарат – бевацизумаб. За последующие 14 лет антиангиогенная терапия вошла в рутинную практику химиотерапевта при множестве нозологий. Однако за это же время кардинально поменялась концепция противоопухолевого действия препаратов данного класса, накопились результаты большого количества исследований с негативными результатами как при метастатической болезни, так и в адъювантном применении. Появились работы по путям преодоления резистентности к антиангиогенной терапии. Все это требует детального критического изучения с определением истинных возможностей и перспектив к применению антиангиогенных препаратов.

Введение

Открытие ангиогенеза и, в частности, ангиогенеза в опухоли явилось значимым событием в онкологии. Было разработано несколько препаратов антиангиогенной направленности, поменявших концепции лечения ряда опухолей.

Однако, за прошедшие годы, мы по-прежнему далеки от понимания механизмов антиангиогенного воздействия данных препаратов при опухолях. Так, если первоначально считали, что антиангиогенные препараты приводят к нарушению кровоснабжения опухоли за счет уменьшения сосудистой плотности, то в дальнейшем было показано, что данный класс препаратов нормализует сосудистую сеть в новообразовании, что, по-видимому, приводит к улучшению проникновения химиопрепаратов в ткань опухоли.

Кроме этого, первоначальная идея, что подавление ангиогенеза является моделью противоопухолевой терапии без развития резистентности, в клинических исследованиях показала свою несостоятельность – выявлена не только приобретенная, но и первичная резистентность. Это определило и невпечатляющую эффективность при ряде опухоли. Кроме этого исследователей удивило и отсутствие улучшения выживаемости при применении данного класса препаратов в адъювантной терапии после радикального лечения.

Тем важнее критически рассмотреть достижения и перспективы антиангиогеной терапии в лечении онкологических заболеваний.

Ангиогенез

Ангиогенез является одним из основных условий опухолевого роста и метастазирования. Процесс ангиогенеза в основном реализуется за счет взаимодействия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) с соответствующим рецептором. К семейству VEGF у человека относится 5 молекул: VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD и плацентарный фак тор роста (PlGF).

Данные лиганды связываются с рецепторами VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 [1]. Именно при взаимодействии лигандов с VEGFR2 и происходит активация эндотелиальных клеток. Усиливается их пролиферация, миграция, способность к выживанию, происходит формирование сосудов, то есть запускается процесс ангиогенеза. PlGF, VEGFB и VEGFA могут активировать и VEGFR1. Последний важен для поддержания хемотаксиса моноцитов, гемопоэтических стволовых клеток и ингибирования созревания дендритных клеток [2]. Эффект активации VEGFR1 на процессы ангиогенеза по-прежнему остается до конца не изученным. Лиганды VEGFC и VEGFD могут активировать VEGFR3, которому обычно приписываются свойства участия в процессах лимфоангиогенеза [1]. Но следует отметить, что наряду с классической системой VEGF-VEGFR пути имеются большое количество про- и антиангиогенных факторов, баланс между которыми и определяет функционирование процессов ангиогенеза.

Среди проангиогенных факторов выделяют ангиопоэтины, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, гепатоцеллюлярный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, интерлейкин-8 и плацентарный фактор роста и др. [3].

Морфологически более всего изучен процесс ответвления сосудов (sprouting), который наиболее часто представлен в опухолях и регулируется активностью системы VEGF/R. Однако различают и другие модели ангиогенеза: сосудистая мимикрия (опухолевые клетки берут на себя функцию эндотелиоцитов) ис осудистая кооптация (рост опухоли вокруг уже предсуществующих сосудов), инвагинация сосудов и васкулогенез (рост сосудов из клеток прогениторов костного мозга) [3].

Препараты и механизм действия

В мире в лечении солидных опухолей зарегистрировано несколько препаратов антиангиогенной направленности с различными точками приложения на системуVEGF-VEGFR:
1. моноклональное антитело к VEGF-A – бевацизумаб;
2. рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF1 и рецептора VEGF2, соединенных между собой доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1) человека – афлиберцепт;
3. моноклональное антитело к внеклеточному домену VEGFR2 – рамуцирумаб;
4. ингибиторы тирозинкиназ рецепторов к VEGF – сорафениб, сунитиниб, акситиниб, пазопаниб, ленвантиниб, вандетаниб, кабозантиниб, апатиниб, регорафениб (сравнительные биологические характеристики таргетных препаратов с антиангиогенным действием представлены в таблице 1).


И хотя идентифицировано более 40 молекул, участвующих в формировании сосудов, основное терапевтическое направление касается воздействия на путь VEGF и его рецепторов [4]. Тем не менее, исследовались и продолжают находиться на различных этапах предклинических и клинических испытаний молекулы ингибирующие ангиопоэтины и их рецептор (Tie2), интегрины, и препараты, ненапрямую воздействующие на ангиогенез посредством ингибирования таких сигнальных путей, как PI3K/ AKT/mTOR, MAPK путь или гормональных рецепторов [4].

Более того, выявляются новые антиангиогенные механизмы у уже зарегистрированных препаратов.

К примеру, для сунитиниба доказана возможность оказывать антиангиогенное действие не только через ингибирование тирозинкиназы VEGFR, но и через снижение секреции VEGF клетками нейробластомы.

Это коррелировало со снижением активности PI3K/AKT пути вследствие действия сунитиниба и повышения деградации белка MYC [5]. На моделях рака легкого отмечено снижение секреции опухолевыми клетками VEGF при действии иматиниба путем, как считается, снижения экспрессии р53 [6]. В клетках хронического миелолейкоза иматиниб также приводит к ингибированию транскрипционной активности промотера гена VEGF [7]. Даже для ряда классических цитостатиков описан антиангиогенный эффект – например, при назначении метрономной химиотерапии – регулярно небольшие дозы иринотекана, фторпиримидинов, циклофосфамида, метотрексата, доцетаксела способны оказывать прямое цитотоксическое действие на эндотелиоциты и приводить к подавлению образования эндотелиальных клетокпрогениторов в костном мозге [8].

Теории противоопухолевого действия антиангиогенных препаратов

Первоначальная гипотеза противоопухолевого влияния антиангиогенного воздействия включала предположение, что, блокируя формирование сосудов или уменьшая сосудистую плотность в опухоли, происходит ограничение поступления питательных компонентов и кислорода, а это, в итоге, приводит к голоданию и гибели опухолевых клеток или, по крайней мере, переходу их в «спящее» состояние.

Это подтверждалось результатами исследования, опубликованного еще в 1993 г., которое показало значимое снижение сосудистой плотности в опухолях (глиобластоме, лейомиосаркоме, рабдомиосаркоме) и замедление их роста [9]. Однако применение антиангиогенных препаратов в монорежиме в клинике показало отсутствие значимого эффекта в отношении выживаемости пациентов [10]. Только при ряде опухолей (рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак яичников) монотерапия приводила к значимому увеличению выживаемости, а в большинстве работ препараты были эффективны только в комбинации с химиотерапией. Предклинические же данные все чаще показывали парадоксальный эффект – чем больше исследователи ограничивали кровоснабжение опухоли, тем более опухоль становилась агрессивнее за счет активации факторов, индуцируемых гипоксией, и последующих эффектов ускользания от иммунной системы [11]. Клинические исследования у пациентов с глиобластомой показали, что, если в опухоли улучшается кровоснабжение и оксигенация после антиангиогенного воздействия, такие пациенты жили на 6–9 месяцев дольше, в сравнении с больными, у которых опухолевая перфузия не изменялась или снижалась [12]. То есть антиангиогенные препараты парадоксально уменьшают гипоксию в опухоли?

Такие находки определили изменение гипотезы противоопухолевого действия антиангиогенных препаратов. И с 2001 г. исследователи начали говорить о том, что воздействие на ангиогенез приводит к нормализации сосудистого русла [13]. Блокируя действие VEGF, достигается селективное ограничение роста и формирования незрелых сосудов, но остаются интактными зрелые и функционирующие сосуды.

То есть, нормализуя сосудистую сеть, улучшаются контакты эндотелиальных клеток друг с другом и перицитами, снижается проницаемость сосудистой стенки, нормализуется ток крови, что приводит к
снижению внутриопухолевого интерстициального давления, как следствие, улучшается перфузионная функция сосудистой сети и химиопрепараты лучше проникают к опухолевым клеткам [14]. Эта гипотеза в дальнейшем подтвердилась и в предклинических моделях не только для моноклональных антител [15], но и для тирозинкиназных ингибиторов [16].

Результаты клинических исследований

Перечисленные выше антиангиогенные препараты зарегистрированы при различных опухолевых заболеваниях. Мы рассмотрим лишь ряд наиболее показательных нозологий в отношении эффективности данного класса препаратов.

Рак молочной железы

В исследованиях при раке молочной железы результаты применения бевацизумаба были противоречивыми. Первым было опубликовано исследование III фазы по применению бевацизумаба (в дозе 15 мг/кг) с капецитабином против монотерапии капецитабином во второй линии терапии метастатического рака молочной железы после прогрессирования на химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов – исследование AVF2119g. Авторам работы не удалось улучшить ни медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) (4,86 против 4,17 месяцев, р=0,857), ни общей выживаемости (ОВ) (15,1 против 14,5 месяцев, р=0,63). Однако частота достижения объективного эффекта была выше в группе бевацизумаба (19,8% против 9,1%, р=0,001) [17]. В последующих 3 исследованиях бевацизумаб уже изучался в комбинации с таксанами в первой линии лечения.

Так, в исследовании ECOG2100 722 женщины были рандомизированы на монотерапию паклитакселом в дозе 90 мг/м2 1, 8, 15 дни 1 раз в 4 недели или на комбинацию паклитаксела и бевацизумаба (в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели). Добавление бевацизумаба улучшило медиану ВБП (11,4 против 5,9 месяцев, ОР 0,6, р<0,001) и частоту объективных эффектов (36,9% против 21,2%, р<0,001). Однако значимого улучшения ОВ не было отмечено (26,7 против 25,2 месяца, ОР 0,88, р=0,16). Авторы работы указали, что бевацизумаб увеличил частоту возникновения ряда токсических реакций, свойственных таксанам: 3–4 степень нейропатии (23,5% против 17,7%, р=0,05), инфекций (9,3% против 2,9%, р<0,001), астении (9,1% против 4,9%, р=0,04). Эффект бевацизумаба реализовывался независимо от наличия адъювантной терапии таксанами и антрациклинами в анамнезе [17]. Следует подчеркнуть, что в контрольной группе исследования ECOG2100 показатели выживаемости были на удивление низкими. Для сравнения, в работе CIRG/ TORI010 в аналогичной популяции больных при аналогичных режимах химиотерапии в контрольной группе, медиана ВБП составила 9 месяцев [18], а не 5,9 месяцев, как в исследовании ECOG2100. Несмотря на это, FDA и EMA зарегистрировало комбинацию бевацизумаба и паклитаксела в первой линии терапии больных метастатическим раком молочной железы. Однако в последующих исследованиях AVADO и RIBBON-1 не удалось подтвердить улучшение показателей ОВ, хотя улучшениеВБП также наблюдалось.

В исследовании AVADO изучалась эффективность режима доцетаксела с бевацизумабом и комбинации доцетаксела с плацебо в первой линии терапии Her-2- негативного рака молочной железы. Также изучались две различные дозировки бевацизумаба (7,5 мг/кг и 15 мг/кг). Большинству (75%) женщин проводилась предшествующая адъювантная химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов.

Допускалось продолжение монотерапии бевацизумабом после прекращения терапии доцетакселом, а также и во второй линии терапии. Отмечено улучшение как ВБП при применении бевацизумаба как в дозе 7,5 мг/кг (9 против 8,1 месяцев, стратифицированное ОР 0,8, р=0,045), так и 15 мг/кг (10 против 8,1 месяцев, стратифицированное ОР 0,67, р=0,0002), а также и частоты объективных эффектов: 55,2% (доза бевацизумаба 7,5 мг/кг) против 46,4% в группе химиотерапии (р=0,0739) и 64,1% (в дозе 15 мг/кг) против 46,4% (р=0,0003). Однако, независимо от дозы бевацизумаба, не выявлено улучшения ОВ: при дозе бевацизумаба 7,5 мг/кг медиана ОВ составила 30,8 месяцев против 31,9 месяцев в группе химиотерапии (ОР 1,05, р=0,72) и при дозе бевацизумаба 15 мг/кг – 30,2 месяца против 31,9 месяцев (ОР 1,03, р=0,85).

Данную коллизию авторы объясняли возможностью получения бевацизумаба в контрольной группе после прогрессирования [19].

В отличие от работы AVADO в исследовании RIBBON-1 бевацизумаб назначался с химиотерапией по выбору исследователя в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. Отмечено значимое улучшение медианы ВБП в подгруппе пациенток, которым проводилась терапия комбинацией бевацизумаба и таксанов (9,2 против 8 месяцев, р<0,0001) или бевацизумаба с капецитабином (8,6 против 5,7 месяцев, р<0,0002). Ни в одной из подгрупп не отмечено значимого улучшения медианы ОВ [20].

Дизайн исследования RIBBON-2 был аналогичен исследованию RIBBON-1, только терапия назначалась во 2-й линии лечения. У пациенток, которым проводилась терапия бевацизумабом, медиана ВБП была выше (7,2 против 5,1 месяцев, р<0,072), независимо от химиотерапевтического режима, выбранного исследователями, за исключением группы с винорельбином. Однако, как и в предыдущем исследовании, улучшения ОВ не отмечено [21].

Montero с соавторами критически рассмотрели все исследования с бевацизумабом при раке молочной железы, что позволило авторам сделать ряд выводов.

Во всех работах происходит увеличение медианы ВБП всего на 1–3 месяца при добавлении бевацизумаба к химиотерапии. Улучшение ОВ только в одном исследовании (ECOG 2100) связано, по-видимому, с нетипично низкой продолжительностью жизни в контрольной группе, а не с эффективностью бевацизумаба. Снижение дозы бевацизумаба до 7,5 мг/кг, по-видимому, не снижает эффективность терапии.

Частота достижения объективных эффектов была выше в группах с бевацизумабом, что приводило к незначимому увеличению ОВ [22]. Метаанализ 3 перечисленных выше исследований (ECOG 2100, AVADO, RIBBON-1) подтвердил и значимое увеличение ВБП (ОР 0,7, 95% ДИ: 0,6–0,82, р<0,82) независимо от уровня рецепторов эстрогенов или прогестеронов, предшествующей адъювантной химиотерапией, но риск смерти значимо не менялся (ОР 0,9, 95% ДИ: 0,8–1,03, р=0,119) [23]. И уже в 2010 г. FDA проголосовало 12 голосами против одного за отзыв регистрации применения бевацизумаба при раке молочной железы, мотивировав свое решение отсутствием улучшения ОВ и риском для больных, который по мнению комиссии, был выше того улучшения ВБП, который был достигнут в исследованиях. Однако в EMA бевацизумаб по-прежнему рекомендуется к назначению в первой линии в комбинации с паклитакселом. Более того, дополнительно было внесено показание – комбинация бевацизумаба с капецитабином в первой линии терапии у пациенток, которым нельзя назначить таксаны и антрациклины.

В чем же причина отсутствия влияния бевацизумаба на ОВ? Сторонники применения бевацизумаба при раке молочной железы в первой линии объясняют отсутствие влияния бевацизумаба на ОВ недостаточной мощностью исследований для подтверждения влияния бевацизумаба на ОВ, а также длительностью жизни пациенток с данной патологией, что определяет трудности достижения улучшения ОВ, даже при улучшении ВБП. Последнее утверждение пришло из статьи Broglio и Berry по симуляционному моделированию. В данной работе авторы показали, что в случае длительной выживаемости после прогрессирования (более 12 месяцев) отсутствие статистически значимого увеличения ОВ не всегда означает отсутствие улучшения ОВ [24]. Другим объяснением можно считать возможность получения пациентками бевацизумаба после прогрессирования в контрольных группах на последующих линиях. В качестве примера рассматриваются результаты относительно старого исследования по сравнению тамоксифена и летрозола в первой линии гормоно-позитивного рак молочной железы. В данной работе авторы показали улучшение ВБПи увеличение частоты объективных эффектов при отсутствии влияния на ОВ. Цензурировав пациенток, которые получали исследуемые препараты в последующих линиях терапии на дату прогрессирования в первой линии лечения, то есть, указав, что они не погибли, исследователи получили и значимый выигрыш и в ОВ [25]. Данный статистический подход также подвергался критике, так как проводится селекция больных. Еще одним объяснением может служить гипотеза, что бевацизумаб помогает небольшой части женщин, и на общей группе больных этот эффект размывается, как это наблюдалось при изучении трастузумаба на всей популяции больных, а не на больных Her-2 позитивным раком молочной железы. Однако до настоящего времени не представлено валидированных предикторов эффективности бевацизумаба не только для рака молочной железы, но и для других опухолей.

Онкогинекология

В 2014 г. бевацизумаб был одобрен для терапии больных с платинорезистентным рецидивом рака яичников, фаллопиевых труб и первичного рака брюшины в комбинации с паклитакселом или липосомальным доксорубицином или топотеканом (исследование AURELIA). В случае прогрессирования допускалось назначение бевацизумаба в группе плацебо. Тем не менее, следует отметить, что улучшение достигнуто только в отношении ВБП (медиана в группе бевацизумаба составила 6,7 месяцев, в группе химиотерапии 3,4 месяца, ОР 0,48, р<0,001), но не ОВ (медиана в группе бевацизумаба – 16,6 месяцев против 13,3 месяцев в группе химиотерапии, ОР 0,85, р=0,174). Только среди пациенток, которым проводилась терапия комбинацией бевацизумаба и паклитаксела отмечена тенденция к улучшению ОВ: 22,4 против 13,2 месяцев (ОР 0,65, 95%, ДИ: 0,42–1,02) [26].

В дальнейшем были опубликованы результаты исследований по комбинации паклитаксела с химиотерапией у больных с платиночувствительными рецидивами (OCEAN и GOG-0213). Как и в предыдущей работе отмечено значимое улучшение ВБП (ОР 0,48, р<0,0001 – OCEAN; ОР 0,62, р<0,0001 – GOG-0213), но не ОВ (ОР 0,95, р=0,64 – OCEAN; ОР 0,82, р=0,056 – GOG-0213) при добавлении бевацизумаба [27, 28].

Введение бевацизумаба в первую линию терапии больных раком яичников произошло после получения результатов исследований GOG-0218 [29] и ICON7 [30].

В исследовании ICON7 комбинация бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг с карбоплатином и паклитакселом с последующим назначением монотерапии бевацизумаба на протяжении 12 курсов не приводила к значимому улучшению ни ВБП (ОР 0,93, р=0,25), ни ОВ (ОР 0,99, р=0,85). При этом только в группе высокого риска прогрессирования (III стадия с остаточной опухолью >1 см или без циторедуктивной операцииили IV стадия вне зависимости от результатов циторедуктивной хирургии) отмечалось улучшение и ВБП (ОР 0,73, р=0,001) и ОВ (ОР 0,78, р=0,03). При этом у пациентов с оптимальной первичной циторедукцией выявлена тенденция к ухудшению результатов терапии при добавлении бевацизумаба (ОР 1,23).

В исследовании GOG-0218 также применялся режим химиотерапии – паклитаксел и карбоплатин, однако доза бевацизумаба составляла 15 мг/кг, и в одной из групп бевацизумаб назначался только совместно с химиотерапией – в течение 6 курсов, а в другой группе после окончания 6 курсов химиотерапии, бевацизумаб продолжали вводить еще на протяжении 15 месяцев. Это также не привело к улучшению ОВ (ОР 0,915, р=0,45). При этом медиана ВБП в группе бевацизумаба (с этапом поддерживающей терапии) была выше и составила 14,1 месяца против 10,3 месяцев в группе только химиотерапии (ОР 0,71, р<0,001) [29]. В качестве факторов, ассоциированных с улучшением ОВ при добавлении бевацизумаба выделены: наличие асцита и высокий уровень микрососудистой плотности в опухоли, определяемой по высокому уровню CD31+ в опухоли. В 2018 г. было опубликова рандомизированное исследование II фазы TRIAS, которое показало, что комбинация топотекана с сорафенибом у женщин с платинорефрактерным раком ячиников было значимо эффективнее комбинации топотекана и плацебо как в отношении ВБП (ОР 0,6, 95%, ДИ: 0,43–0,83, р=0,0018), так и ОВ (ОР 0,65, 95%, ДИ: 0,44–0,93, р=0,017) [31].

В 2014 г. были опубликованы результаты исследования GOG240, в котором больным с рецидивом или метастатическим раком шейки матки проводилась терапия по схеме цисплатин + паклитаксел или топотекан + паклитаксел с или без бевацизумаба. Добавление бевацизумаба к любому из перечисленных химиотерапевтических режимов значимо улучшало и ВБП (ОР 0,67; 95%, ДИ: 0,54–0,82) и ОВ (ОР 0,71; 98%, ДИ: 0,54–0,95). Также на 12% увеличилась и частота достижения объективных ответов (с 36% до 48%, р=0,008) [32]. При этом рак шейки матки – одна из немногих опухолей, при которой монотерапия бевацизумабом эффективна. Это было показано по результатам исследования Monk с соавторами, в котором удалось достигнуть 11% объективных эффектов и 25% показателей 6-месячной ВБП у пациенток после 1–2-х линий терапии [33].

Таким образом, в отношении применения бевацизумаба при раке яичников можем сделать вывод об успехах применения данного моноклонального антитела как в первой, так и во второй линиях терапии.

При этом не обязательно назначать высокие дозы бевацизумаба (15 мг/кг), меньшая доза показывает аналогичные результаты выживаемости. Интересным выводом из исследования GOG-0218 является необходимость продолжения бевацизумаба после завершения 6 курсов химиотерапии в монотерапии в рамках поддерживающего лечения. Группа больных, кому бевацизумаб был отменен после 6 курсов химиотерапии без поддерживающего этапа, имели отдаленные результаты лечения, аналогичные группе больных, получавших плацебо. Исследование II фазы, в котором изучалась комбинация метрономного циклофосфана с бевацизумабом показало обнадеживающие результаты. Исследование II фазы при раке шейки матки (GOG227C), где бевацизумаб использовался в монотерапии, продемонстрировало, что это самый эффективный препарат препаратов, имеющих прогрессирование после платиносодержащей химиотерапии. Эти факты подтверждают, что бевацизумаб при отдельных опухолях эффективен в монорежиме без цитостатиков. Существует дополнительный механизм противоопухолевого действия бевацизумаба, кроме средства, обеспечивающего более эффективную доставку цитостатиков к опухолевым клеткам.

Рак желудка

В исследовании III фазы (AVAGAST) добавление бевацизумаба к химиотерапии в первой линии, как и при большинстве других нозологий, увеличило ВБП, но не ОВ [34]. При поданализе зависимости эффективности от места проведения исследования, наибольший выигрыш от добавления бевацизумаба к химиотерапии отмечен у пациентов Американского региона, меньший – в Европе. В то же время у пациентов азиатского региона не было выявлено увеличения общей выживаемости. Возможно, это связано с более частым назначением второй и третьей линии терапии в азиатской популяции, составившей 63%, по сравнению с американской (20%) и европейской (26%). Другим объяснением могут быть и различия в биологических подтипах опухолей. В проверочном исследовании III фазы AVATAR, проведенном в Китае, также не было показано улучшения результатов от добавления бевацизумаба к цисплатину и капецитабину в первой линии у пациентов с метастатическим раком желудка [35]. Анализ молекулярных факторов в исследовании AVAGAST в качестве предикторов эффективности бевацизумаба, выделил высокий уровень VEGF-A в плазме и низкий уровень нейропилина-1 в опухоли [34].

Комбинация другого антиангиогенного препарата афлиберцепта с FOLFOX оказалась нелучше режима FOLFOX в первой линии терапии, причем, не только при раке пищеводно-желудочного перехода [36], но и при раке толстой кишки [37]. Это объяснимо результатами предклинических экспериментов, в которых синергизм действия отмечен при сочетании афлиберцепта с иринотеканом, но не с оксалиплатином.

Аналогично афлиберцепту, добавление рамуцирумаба к схеме FOLFOX у больных метастатическим раком желудка и пищеводно-желудочного перехода в первой линии терапии не улучшило показателей выживаемости [38]. Комбинация рамуцирумаба с цисплатином и капецитабином в первой линии терапии метастатического рака желудка по результатам исследования III фазы (RAINFALL) привела к увеличению ВБП (0,75 (0,61, 0,94)), но не ОВ (0,96 (0,80, 1,16)) [39].

Удача рамуцирумабу улыбнулась во второй линии терапии рака желудка. В рандомизированном исследовании III фазы REGARD в группе монотерапии рамуцирумабом по сравнению с плацебо было показано статистически значимое улучшение показателей медианы ОВ (3,8 против 5,2 месяцев, ОР 0,78) и медианы ВБП (1,3 против 2,1 месяцев, ОР 0,48) [40].

В другом исследовании RAINBOW 665 пациентов с прогрессированием после химиотерапии на основе платины и фторпиримидинов, рандомизировались в группу паклитаксела (80 мг/м2 1, 8, 15 дни) с добавлением плацебо или рамуцирумаба 8 мг/кг в/в 1,15 дни.

Добавление рамуцирумаба привело к достоверному увеличению медианы ОВ (7,4 против 9,6 месяцев, ОР 0,64), медианы ВБП (2,9 против 4,4 месяцев, ОР 0,64) и частоты достижения объективного эффекта (16% против 28%) [41].

История изучения антиангиогенной терапии при раке желудка не ограничивается моноклональными антителами. В 2014 г. были доложены результаты рандомизированного исследования III фазы, проведенного в Китае, в котором в качестве III линии терапии пациенты получали апатиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы VEGFR2. По сравнению с плацебо препарат достоверно улучшил медиану ОВ с 140 до 195 дней (ОР 0,71) при удовлетворительной переносимости [42]. В 2015 г. были представлены предварительные результаты рандомизированного исследования II фазы по применению другого мультитирозинкиназного ингибитора, регорафениба при химиорефрактерном метастатическом раке желудка (исследование INTEGRATE). В сравнении с плацебо терапия регорафенибом привела к статистически значимому увеличению медианы ВБП с 0,9 месяцев до 2,6 месяцев (ОР 0,4, р<0,001), медиана ОВ составила 5,8 в группе регорафениба и 4,5 месяца в группе плацебо (ОР 0,74, р=0,147). Однако необходимо критически подходить к результатам данной работы, так как группы сравнения в исследовании были не сбалансированы по частоте назначения последующих линий терапии после прогрессирования (66,7% против 35,5%) в пользу группы с регорафенибом. Также численно было больше больных с поражением метастазами двух и более органов, с поражением печени и брюшины в группе плацебо, что при небольшом объеме выборки может влиять на результаты исследования [43]. Добавление к химиотерапии другого антиангиогенного препарата, ингибирующего тирозинкиназуVEGFR2 – сунитиниба, не увенчалосьуспехом [44].

Таким образом, антиангиогенная терапия оказалась эффективной при резистентном к химиотерапии раке желудка, хотя и абсолютный выигрыш остается крайне скромным.

Рак толстой кишки

Именно при данной нозологии бевацизумаб первым из антиангиогенных препаратов вошел в клиническую практику. По результатам рандомизированного исследования III фазы (AVF2107), добавление данного моноклонального антитела к режиму IFL (иринотекан, лейковорин, фторурацил) значимо улучшало ВБП и ОВ больных метастатическим раком толстой кишки в первой линии терапии. Медиана ВБП составила 10,6 против 6,2 месяцев в группе IFL, ОВ – 23 и 15,3 месяцев, соответственно. При этом частота объективных эффектов значимо между группами не различалась: 44,8% и 34,8% [45].

Следующим этапом было проведено исследование E3200, в котором бевацизумаб применялся в комбинации с режимом FOLFOX во второй линии терапии после прогрессирования на иринотеканодержащих схемах. В данной работе подтверждено улучшение медианы ВБП (7,2 против 4,8 месяцев), ОВ (12,9 против 10,8 месяцев) и частоты достижения объективных ответов (21,8% против 9,2%) при добавлении бевацизумаба. В тоже время в исследовании Е3200 показано отсутствие эффекта от монотерапии бевацизумабом в монорежиме – частота объективных ответов – 3%, медиана
ВБП 2,7 месяцев [46].

Применение бевацизумаба с режимами FOLFOX и XELOX в первой линии терапии при метастатическом раке толстой кишки не привело к значимому улучшению ОВ (19,9 в группе плацебо против 23,3 месяцев в группе с бевацизумабом) по результатам исследования NO16966. Подгрупповой анализ показал, что достоверный выигрыш наблюдался только от добавления бевацизумаба к режиму XELOX, тогда как у пациентов, получавших FOLFOX, различия в ВБПне достигли статистической значимости. В данном исследовании отмечено, что у половины больных приходилось завершать терапию по причинам, не связанным с прогрессированием болезни. В группе больных, которым удалось провести лечение до прогрессирования, добавление бевацизумаба привело к увеличению медианы ВБП, независимо от режима терапии [47]. Вопросу с чем лучше комбинировать бевацизумаб в первой линии терапии с комбинацией CAPOX или CAPIRI было посвящено рандомизированное исследование AIO0604. Исследователи выявили отсутствие различий в эффективности режимов лечения и в частоте объективных эффектов, и в показателях выживаемости [48].

При отсутствии прогрессирования после 16–24 недель первой линии терапии, пациентов переводят на поддерживающую терапию комбинацией фторпиримидинов и бевацизумаба, если бевацизумаб назначался и на индукционном этапе. Все рандомизированные исследования, посвященные данной клинической ситуации, содержали один большой недостаток – отсутствие контрольной группы пациентов, которым проводилась терапия фторпиримидинами в монорежиме. Кроме этого, в исследовании PRODIGE9 было доказано отсутствие улучшения как медианы ВБП, так и ОВ при поддерживающей монотерапии бевацизумабом в сравнении с наблюдением: 9,2 месяца против 8,9 месяцев и 21,7 месяцев против 22 месяцев, соответственно [49].

На модели рака толстой кишки также доказана концепция об эффективности продолжения антиангиогенной терапии, несмотря на прогрессирование на комбинации бевацизумаба с химиотерапией. Так, в исследовании ML18147 820 больных метастатическим раком толстой кишки, с прогрессированием болезни после как минимум трех месяцев химиотерапии с бевацизумабом были рандомизированы на две группы: продолжение бевацизумаба со сменой химиотерапевтического режима, или отмена бевацизумаба и назначение альтернативной химиотерапевтической комбинации. Медиана ОВ в группе больных, получавших бевацизумаб и во второй линии, составила 11,2 месяцев по сравнению с контрольной группой – 9,8 месяцев (p=0,0062). Медиана ВБП – 5,7 и 4,1 месяца соответственно (p<0,001) [50]. В 2011 г. были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы эффективности афлиберцепта во второй линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки в комбинации с FOLFIRI, которым в первой линии проводилась терапия оксалиплатином и фторпиримидинами (30,4% пациентов получали в первой линии бевацизумаб). Было показано, что добавление антиангиогенного препарата улучшает показатели ОВ (ОР=0,817, р=0,0032), ВБП (ОР=0,758, р=0,00007) и частоту объективного эффекта (19,8% против 11,1%, р=0,0001) [51]. И уже в январе 2015 г. были опубликованы результаты проспективного рандомизированного исследования III фазы – RIASE, по сравнению рамуцирумаба и плацебо в комбинации с FOLFIRI во второй линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки после прогрессирования на режимах с оксалиплатином, фторпиримидинами и бевацизумабом.

В группе с исследуемым препаратом показатели ВБП и ОВ были статистически значимо лучше в сравнении с плацебо: медианы выживаемости без прогрессирования составили 5,7 против 4,5 месяцев (ОР 0,79, 95%, ДИ: 0,70–0,90, p=0,0005); медианы продолжительности жизни – 13,3 и 11,7 месяцев (ОР 0,84, 95%, ДИ: 0,73–0,98, p=0,0219). Однако частота достижения объективного ответа была одинаковой между группами сравнения: 13,4% против 12,5% [52]. По результатам исследования CORRECT проведение терапии регорафенибом при прогрессировании на химиотерапии с включением фторпиримидинов, оксалиплатина, иринотекана, антиангиогенных препаратов, и при отсутствии мутации в гене KRAS – анти-EGFR моноклональных антител статистически значимо улучшило показатели ВБП и ОВ в сравнении с плацебо: медиана ВБП составила 1,9 против 1,7 месяцев (ОР 0,49, 95%, ДИ: 0,42–0,58, р<0,0001), медиана ОВ – 6,4 против 5 месяцев (ОР 0,77, 95%, ДИ: 0,64–0,94, р=0,0052).

Объективный эффект составил 1,6% и 0,4% соответственно. Контроль болезни достигался в 44% случаях приема регорафениба и 15% плацебо (p<0,000001) [53].

Также по результатам проведенных исследований в первой линии терапии авторы пришли к постулату, что применение бевацизумаба эффективно вне зависимости от мутационного статуса гена KRAS. Но если это уже доказано для первой линии химиотерапии, то уже на этапе поддерживающей терапии получены противоречивые данные. Так, при поданализе исследования CAIRO3 в случае наличия мутации в гене KRAS, поддерживающая терапия с включением бевацизумаба не улучшала показатели общей выживаемости. При метаанализе исследований по применению антиангиогенной терапии (бевацизумаб, рамуцирумаб, афлиберцепт) во второй линии лечения больных раком толстой кишки при прогрессировании на первой линии терапии, тоже включавшей бевацизумаб, в группе дикого типа гена KRAS отмечено значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ОР 0,71, 95%, ДИ: 0,62–0,8, р<0,0001) и общей выживаемости (ОР 0,76, 95%, ДИ: 0,66–0,88, р=0,0001). Тогда как в группе пациентов с мутаций в гене KRAS также наблюдается значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ОР 0,78, 95%, ДИ: 0,68–0,89, р=0,0002), но не общей выживаемости (ОР 0,9, 95%, ДИ: 0,79–1,03, р=0,11) [54].

Таким образом, применение антиангиогенных препаратов при раке толстой кишки вошло в рутинную практику, однако необходима оптимизация их применения, учитывая экономическую нагрузку на бюджет клиник.

Механизмы резистентности

В опухолевых клетках зачастую выявляется генетическая нестабильность, накапливается большое количество мутации, развивается внутриопухолевая гетерогенность, что обуславливает относительно быстрое развитие химиорезистентности. Эндотелиальные клетки генетически стабильны, поэтому считалось, что развития резистентности к антиангиогенным препаратом не наступает. Однако, как в дальнейшем выяснилось, резистентность к антиангиогенным препаратам развивается также быстро, как и к химиопрепаратам. При этом выделяют два основных варианта: внутренняя резистентность и адаптивный механизм резистентности. Или другими словами – опухоли отмечают первичную резистентность к антиангиогенной терапии либо приобретают ее в процессе лечения.

Адаптивный механизм заключает в себе адаптацию опухолевых клеток к новым условиям существования путем переключения ангиогенеза на альтернативные проангиогенные пути. Основными механизмами приобретенной резистентности могут являться: активация альтернативных сигнальных путей, привлечение клеток костного мозга, изменение работы стромальных клеток микроокружения опухоли, сосудистая мимикрия и сосудистая кооптация [3].

Протеомный анализ опухолей молочных желез ксенографтных моделей, которым проводилась терапия бевацизумабом, показал, что развитие резистентности к антиангиогенному воздействию ассоциировалось с активацией в опухолевых клетках сигнального пути Pi3K-Akt-mTOR [55]. Возможно, что для преодоления резистентности необходимо комбинировать антиангиогенный препарат с ингибиторами Pi3K или mTOR. Однако в клинических экспериментах добавление к бевацизумабу mTOR ингибитора эверолимуса при раке толстой кишки и нейроэндокринном раке не значимо влияло на выживаемость при увеличении токсичности [56]. Некоторый выигрыш отмечен в нерандомизированном исследовании при метастатическом раке почке с преобладанием рака папиллярного строения [57].

Комбинация же бевацизумаба с ингибиторами тирозинкиназ EGFR показывает иногда положительные результаты. Так, в рандомизированном исследовании JO25567 комбинация эрлотиниба и бевацизумаба при немелкоклеточном раке легкого с мутацией в гене EGFR приводила к улучшению медианы ВБП: 16 против 9,7 месяцев в группе монотерапии эрлотинибом [58]. Однако в исследовании BELIEF на всей группе пациентов с мутацией в гене EGFR улучшения ВБП не получено. Только в подгруппе больным с мутацией Т790М медиана ВБП была выше при применении комбинации бевацизумаба и эрлотиниба (16 против 12 месяцев), а в группе с T790M (-) она даже несколько ухудшалась: 10,5 против 12 месяцев [59]. Заманчивым также казалась возможность сочетанного блокирования сигнальных путей с VEGFR и эпидермального фактора роста и при метастатическом раке толстой кишки. Однако комбинация бевацизумаба с моноклональными антителами к EGFR (цетуксимабом или панитумумабом) в первой линии у больных с метастатическим раком толстой кишки не только не улучшило, но и привело к ухудшению результатов лечения. В связи с чем, уже в исследованиях по поддерживающей терапии изучалась комбинация бевацизумаба (7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели) и тирозинкиназного ингибитора EGFR – эрлотиниба (150 мг ежедневно). В исследование DREAM было рандомизировано 472 пациента с метастатическим раком толстой кишки со стабилизацией или объективным ответом после окончания химиотерапии первой линии комбинацией бевацизумаба с режимом FOLFOX, XELOX или FOLFIRI. Одна группа пациентов получала в качестве поддерживающей терапии бевацизумаб в монорежиме, вторая – комбинацию бевацизумаба и эрлотиниба. И хотя ВБП была значимо выше в группе комбинированной поддерживающей терапии, на ОВ добавление эрлотиниба к бевацизумабу не повлияло. При этом статус гена KRAS не влиял на
эффективность добавления эрлотиниба [60]. В группе комбинированной поддерживающей терапии у 31% больных отмечалась токсичность 3–4 степени. Отсутствие различий в продолжительности жизни между группами сравнения авторы объясняют возможным назначением больным на последующих линиях химиотерапии моноклональных антител к EGFR. Однако незначительное увеличение только ВБП, отсутствие групп сравнения с фторпиримидинами, отсутствие эффекта от данного подхода в проверочном исследовании ACTII, привело к невозможности внедрения в клиническую практику данного варианта поддерживающего лечения.

В качестве примера резистентности к антиангиогенной терапии в виде привлечения клеток костного мозга в опухоль (васкулогенез) можно привести результаты исследования Finke с соавторами. В данной работе авторы показали, что резистентность к сунитинибу коррелировала с инфильтрацией опухоли миелоидными клетками с фенотипом CD11b+Gr1+ [61]. Применение комбинации антитела к D11b+Gr1+ клетками анти-VEGF антитела приводило к отсрочке в наступлении резистентности к терапии [62].

Фибробласты, ассоциированные с опухолью, или перициты способны продуцировать тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и SDF-1, экспрессия которых также коррелирует с резистентностью к антиангиогенной терапии. Ингибирование PDGF-C и назначение бевацизумаба показывают аддитивный эффект в предклинических экспериментах [63]. С другой стороны, PDGF-B, секретируемый перицитами, способствует стабилизации сосудистой сети и созреванию сосудов. Да и при действии ингибиторов ангиогенеза увеличивается покрытие перицитами сосудов в опухоли. То есть, перициты, ингибируя пролиферацию эндотелиоцитов, защищают последние от воздействия антиангиогенных препаратов. В то же время, при увеличении площади покрытия сосудистой стенки перицитами уменьшается проницаемость сосудов, снижается интерстициальное давление и химиопрепараты теоретически должны лучше проникать в опухоль. Таким образом, роль перицитов в развитии резистентности к антиангиогенному воздействию неоднозначна.

Первичная резистентность может быть обусловлена существованием нескольких путей ангиогенеза (формирование сосудов из предсуществующих, кооптация, инвагинация, васкулогенез, сосудистая мимикрия, дифференцировка опухолевых клеток в эндотелиоциты). Поэтому неудивительно, что воздействие только на VEGF/R путь является недостаточным для полного блокировании ангиогенеза, так как действует только на наиболее частый механизм ангиогенеза – ответвление сосудов. Однако в ряде опухолей может преобладать другой механизм ангиогенеза – кооптация (рост опухоли вдоль предсуществующих сосудов) – в метастазах в печени, легких, лимфоузлах, при глиобластоме или немелкоклеточном раке легкого. Отмечено, что при действии анти-VEGF/R препаратов происходит быстрое переключение механизмов ангиогенеза с ответвления на инвагинацию, что ассоциируется с нормализацией кровеносного русла в опухоли. Однако уже через 4 недели ангиогенез возвращается к механизму ответвления, что может являться, по мнению ряда исследователей, маркером резистентности к анти-VEGF/R терапии [64].

Некоторые варианты ангиогенеза могут поддерживаться не VEGF, а другими молекулами проангиогенной активности (например, HGF, SDF1a, Ang2).

Опухолевые клетки могут экспрессировать молекулы с анти-VEGF активностью (sVEGFR1, NRP1, тромбоспондин), привлекать в микроокружение субпопуляции иммунных клеток (Gr-1+ миелоидные клетки T17 хелперы) ифибробласты, обуславливая тем самым резистентность к антиангиогенным препаратам [64, 65]. Последняя, по мнению исследователей, может быть связана и с высокими уровнями растворимого рецептора VEGFR1 (sVEGFR1) перед началом терапии.

Данный тип рецепторов работает в качестве ловушки для VEGF, это и определяет не эффективность анти-VEGF антител. Пациенты с высоким уровнем sVEGFR1 в плазме крови в исследованиях при раке толстой кишки, гепатоцеллюлярном раке не выигрывали от добавления бевацизумаба к химиотерапии [66].

Данные предклинических и клинических исследований показывают неоднозначные результаты в отношении быстрой реваскуляризации опухоли после отмены антиангиогенного препарата, что стимулирует их рост. Однако большинство работ приходят к выводу о существовании данного феномена. Это может говорить о временной нормализации сосудистого русла в опухоли под действием антиангиогенного воздействия и может являться предпосылкой к гипотезе постоянного антиангиогенного воздействия, что подтверждается при некоторых опухолях [67].

В ряде исследований показано, что изменения сосудов в опухоли начинают возникать через 24–72 часа после введения антиангиогенного препарата, и могут длиться от нескольких дней до пары недель или несколько дольше [68]. Именно в это терапевтическое окно и необходимо теоретически вводить другие препараты комбинации. В Италии сравнили стандартное введение бевацизумаба в день химиотерапии (режим FOLFOX или XELOX) и за 4 дня до введения химиопрепаратов в первой линии терапии метастатического рака толстой кишки. В этом исследовании III фазы авторы доказали, что разделение бевацизумаба и химиотерапии во времени не влияет на  достижение объективного эффекта (59% в каждой группе, р=0,89) и ВБП (медианы: 10,5 против 11 месяцев, ОР 0,8, р=0,12), но улучшает ОВ (23,8 против 29,1 месяца, ОР 0,7, р=0,03) [113]. Аналогично, при глиобластоме введение бевацизумаба за 1–3 дня до введения топотекана и этопозида усиливало нормализацию сосудов (снижалась сосудистая плотность и увеличивалась перфузия крови в опухоли) и увеличивалась перфузия опухоли топотеканом или этопозидом. С другой стороны, одновременное введение препаратов или их раздельное введение с интервалом более 7 дней не улучшалось проникновения химиопрепаратов в опухоль [69]. Vander Veldt с соавторами показал снижение проникновения меченного радиоизотопом доцетаксела в опухоль у больных немелкоклеточным раком легкого, если его вводить в течение нескольких часов после введения бевацизумаба после воздействия анти-VEGF препаратов.

Такое снижение перфузии препаратом сохранялось на протяжении 4 дней [70]. Те же самые результаты были получены и в экспериментах на гепатоцеллюлярной карциноме и введения бевацизумаба и доксорубицина [71]. Похожие данные были получены и в отношении бевацизумаба и лучевой терапии. Это несколько противоречит данным, которые были получены на животных моделях [72], но по совокупности данных в клинике получается, что необходимо некоторое ожидание, чтобы нормализовалась сосудистая сеть в опухоли перед тем, как вводить химиопрепараты или проводить лучевую терапию. Такое терапевтическое окно после применения антиангиогенной терапии можно определять и индивидуально с помощью оценки сосудистого русла в опухолевых очагах с помощью 3D доплеровской ультрасонографии, компьютерной томографии, радиоизотопного сканирования с 99mTctricarbonylHisannexinA5, ПЭТ с фтормизонидазолом, меченным изотопом фтора [73].

Открытым остается вопрос и о дозе бевацизумаба в комбинированной терапии. Как изначально предполагалось, степень нормализации сосудистой сети в первичной опухоли и метастазах, вероятно, зависит от дозы антиангиогенного препарата относительно уровня VEGF в опухолевом очаге. Очень высокие дозы могли бы вызвать быструю редукцию перфузии крови в опухоли, приводя к резкому уменьшению сосудистой плотности и, соответственно, могут ограничить эффект от действия химиопрепаратов. То есть высокие дозы могут потенциально усилить явления гипоксии в опухоли и усилить агрессивное поведение заболевания. Тогда как небольшие дозы могут, наоборот, приводить к нормализации перфузии крови в опухоли и улучшать эффект химиопрепаратов.

Так что даже доза 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели теоретически выглядит избыточной, если конечно сделать допущение, что механизм действия бевацизумаба определяется ингибированием VEGF.

Интересно отметить, что анти-VEGF препараты могут ограничивать эффективность других таргетных препаратов с относительно большим размером молекул. Возможно, это происходит вследствие уменьшения диаметра пор в сосудистой стенке в опухоли при действии, например бевацизумаба [78]. Так, в ряде предклинических экспериментов бевацизумаб ограничивал перфузию трастузумабаицетуксимаба [79]. В частности, на ксенографтных мышиных моделях рака молочной железы низкие дозы анти-VEGFR2 антитела (5 или 10 мг/кг против 40 мг/кг) улучшали проникновение в опухоль молекул размерами ~12 нм. Молекулы больших размеров (60–120 нм) после воздействия антиангиогенного препарата в опухоль не проникали. Более того, комбинацияанти-VEGFR2 антитела в минимальной дозе (5 мг/кг) повышало эффективность наб-паклитаксела (размер молекулы 10 нм), но не липосомального доксорубицина (100 нм) [80]. Этим можно объяснить негативные результаты комбинированного назначения бевацизумаба и анти-EGFR антител в клинических исследованиях при раке толстой кишки. Но не объясняет положительные результаты подгруппового анализа исследования AURELIA при раке яичников, о котором говорилось выше, показавший преимущество комбинации липосомального доксорубицина с бевацизумабом над монотерапией химипрепаратом [26].

Почему не работают антиангиогенные препараты в адъювантной терапии?

Таким образом, включение бевацизумаба в адъювантную терапию больных раком толстой кишки оказалось не эффективным. Результатов исследований с другими антиангиогенными препаратами, зарегистрированными в лечении больных метастатическим раком толстой кишки (афлиберцепт, рамуцирумаб, регорафениб) еще не представлены [86].

При резектабельном немелкоклеточном раке лёгкого IB–III стадии проведено одно крупное рандомизированное исследование III фазы, посвященное изучению роли бевацизумаба в комбинации с химиотерапией в адъювантном режиме. Проводилась терапия бевацизумабом в дозе 15 мг/кг, как в процессе 4 курсов химиотерапии, так еще и до года в виде монотерапии после окончания химиотерапии.

В работе отмечено отсутствие улучшения как выживаемости без признаков болезни (ОР=0,99, 95%, ДИ: 0,86–1,15; р=0,95), так и ОВ при добавлении анти-VEGF антитела (ОР=0,99; 95%, ДИ: 0,82–1,19; р=0,9) [87].

В 2018 г. опубликованы данные об отсутствии эффективности добавления бевацизумаба к антрациклин- и таксан-содержащей адъювантной химиотерапии у больных с Her-2/neu отрицательным раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы или отсутствием метастазов в лимфоузлах, но имеющих высокий риск прогрессирования.

Показатели 5-летней общей выживаемости в группе химиотерапии с плацебо составили 90%, во 2 группе – 86%, в 3 группе – 90% – различия статистически не значимы. Исследователи пришли к выводу, что добавление бевацизумаба к адъювантной химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов не улучшает общую выживаемость в данной популяции больных, а пролонгация терапии бевацизумабом вероятно будет также неэффективной в связи с высокой частотой прекращения терапии в группе 3 [88].

Основным, по мнению большинства исследователей, объяснением отсутствия эффективности бевацизумаба вадъювантом назначении, является необходимость отмены препарата после 1–2 лет лечения.

Авторы некоторых работ видят улучшение в процессе терапии, но этот эффект быстро терялся после отмены препарата. Исследователи приходят к выводу о необходимости постоянного лечения бевацизумабом. Однако цель адъювантной терапии не отсрочка прогрессирования заболевания, а увеличение общей выживаемости за счет увеличения числа излечившихся пациентов. Кроме этого, если теоретически продолжать бевацизумаб более длительный срок (в течение 3–5 лет или до прогрессирования), только 5% больных выиграют от назначения бевацизумаба.

Такие цифры делают актуальным вопрос о цене и токсичности проводимого лечения, которое будет неэффективным потенциально у 95% пациентов.

Еще одна из гипотез, объясняющих отсутствие эффекта от адъювантной терапии, является утверждение, что антиангиогенная терапия не приводит к развитию гипоксии и ацидоза в микрометастазах, так как для них и не требуются отдельные сосуды. Возможно, также отсутствие эффективности антиангиогенного воздействия на микрометастазы объясняется наличием лимфогенного метастазирования, в качестве основного варианта прогрессирования при ранних стадиях заболевания. Однако работ, посвященных изучению роли ангиогенеза в метастатически измененных лимфоузлах крайне мало. Более того, эксперименты показывают различия между первичными опухолями и метастазами в лимфатические узлы не только в отношении молекулярно-генетических аспектах [93], но и в плане ответа на терапию [94]. Но для разработки новых вариантов адъювантной терапии необходимо понимать биологические принципы роста метастазов в лимфоузлах. Ранее в предклинических экспериментах показана неэффективность антиангиогенной терапии на появление и рост метастазов в лимфоузлах. Использование мультифотонной микроскопии процессов метастазирования в лимфоузлах в живых моделях рака молочной железы показало, что первоначально опухолевые клетки располагаются в синусе лимфатического узла в стороне от кровеносных сосудов, в дальнейшем клетки распространяются до коркового слоя лимфоузла вблизи от предсуществующих кровеносных сосудов, что не требует образования новых.

Только проникнув в корковый слой на глубину не менее 50–100 мкм, опухолевые клетки получают прямой доступ к кровеносному сосуду лимфоузла. Дальнейший рост метастаза уже за пределы лимфоузла также не показал наличия новообразованных сосудов, что исключает ангиогенез в данной модели метастаза путем ответвления сосудов. Также оказалось, что и экспрессия CD31 (маркера ангиогенеза) и Ki67 (как индикатора пролиферации эндотелиоцитов) не различались между микро- и макрометастазами злокачественной опухоли в лимфоузле. Даже отмечена тенденция к уменьшению
пролиферации эндотелиоцитов в макрометастазах.

Таким образом, можно предположить, что в метастазах в лимфатических узлах, ангиогенез представлен не ответвлением сосудов (spouting), а другим, VEGF/R-независимым механизмом.

Тем не менее, результаты адъювантных исследований не закрывают дверь антиангиогенным препаратам в резектабельные стадии болезни, а подчеркивают необходимость создания новых препаратов с такими характеристиками, как длительный период полу-жизни, удобное для пациента и врача введение, безопасность и переносимость длительной терапии, и воздействие на все возможные пути инициации ангиогенеза в опухоли.

Биомаркеры эффективности антиангиогенной терапии

Понимание, что антиангиогенные препараты работают не у всех больных, дало толчок к инициации большого числа исследований, посвященных поиску предикторных биомаркеров. В качестве примера, приведем результаты лишь нескольких из них.

В исследовании AVANT, в котором добавление бевацизумаба к режиму FOLFOX/ XELOX в адъювантной терапии рака толстой кишки III или II стадии с факторами риска не улучшило результаты лечения, исследователи оценили влияние выраженности стромы в опухоли на эффективность бевацизумаба.

Авторы отметили, что при низкой выраженности стромы в опухоли добавление бевацизумаба к режиму FOLFOX значимо ухудшало выживаемость без признаков болезни (ОР 1,94, 95%, ДИ: 1,24–3,04, р=0,004).

При высоком уровне содержания в опухоли стромы наблюдалась обратная тенденция (ОР 0,61, 95%, ДИ: 0,35–1,07, р=0,08). Аналогичные данные были получены и в отношении ОВ. Для режима XELOX+ бевацизумаб таких закономерностей не было выявлено [96].

Так как степень выраженности стромального компонента в опухоли напрямую коррелирует со степенью агрессивности опухолевого роста, возможно, данный признак является отражением скрытой диссеминации опухолевого процесса, при которой добавление бевацизумаба эффективно. С другой стороны, в исследовании при метастатическом раке толстой кишки показано, что бевацизумаб более эффективен, если строма опухоли экспрессирует маркер CD31, то есть содержит большое количество сосудов. При строме с высоким содержанием гладкомышечного альфа актина бевацизумаб не эффективен [97]. Однако не понятна взаимосвязь данного эффекта с режимом применения фторпиримидинов и, полученные находки требуют дальнейшей валидации.

Это связано, как с тем, что в большинстве работах изучался опухолевый материал или плазма крови, полученные еще до начала, а не в процессе терапии антиангиогенными препаратами. Во-вторых, не учитывались молекулярно-генетические подтипы опухолей, по-разному реагирующие на антиангиогенную терапию, и не учитывался возможный временной фактор лечения, так как опухолевые клетки и различные отделы одного опухолевого очага могут нуждаться в оксигенации и питательных веществах в различное время по-разному. Кроме этого, не учитывался и механизм действия препаратов: на ранних этапах антиангиогенной терапии происходит быстрое сокращение сосудистого русла в опухоли, а в дальнейшем уже реализуется антагонистическое воздействие препаратов на ангиогенез – то есть, на формирование новых сосудов. Неодинаковая эффективность различных антиангиогенных препаратов также приводят к мысли о различии превалирующих механизмов ангиогенеза в той или иной опухоли. Так, к примеру, бевацизумаб не работает при раке желудка, тогда как рамуцирумаб эффективен во второй линии. Хотя оба активны при раке толстой кишки и немелкоклеточном раке легкого, правда, с различной эффективностью.

Перспективы антиангиогенной терапии

Одна из наиболее распространённых стратегий максимизации антиангиогенного эффекта, это комбинаторное воздействие на несколько ангиогенных составляющих. К примеру, активация Dll4/Notch приводит к пролиферации нефункциональных сосудов и ограничивает сосудистую перфузию в опухоли.

При этом качество жизни было выше в группе комбинации [105]. Следует подчеркнуть, что комбинация тирозинкиназных ингибиторов антиангиогенной направленности с анти-PD/ L-1 антител по результатам I фаз исследований оказалась непереносимой, в первую очередь в связи с гепатотоксичностью [106].

Заключение

Несмотря на уменьшение числа работ, посвященных противоопухолевой роли антиангиогенной терапии, механизмам действия данного класса препаратов, поиску релевантных предикторных биомаркеров, развитие данного направления в фармацевтике не остановилось, просто замедлилось. Замедлилось по причине большого количества отрицательных результатов клинических исследований, вероятно, по причине плохой релевантности предклинических моделей онкологическому пациенту, недостаточному пониманию механизмов противоопухолевого эффекта и механизмов резистентности. Однако это не мешает активно и с эффектом в некоторых ситуациях назначать антиангиогенные препараты в нашей клинической практике.

Источник: Журнал "Практическая онкология" Т. 19, №3 – 2018




Категория: Медицина | Просмотров: 73 | Добавил: Bogdan | Теги: фармация, перспективы, критика, ОНКОЛОГИЯ | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
avatar