Гепарин – от открытия к применению - 5 Февраля 2012 - Сайт доктора Богданова
Приветствую Вас, Гость! Регистрация RSS

Сайт доктора Богданова

Вторник, 21.02.2017
Главная » 2012 » Февраль » 5 » Гепарин – от открытия к применению
22:33
Гепарин – от открытия к применению

Гепарин – естественный и обязательный компонент внутренних сред человека. Он синтезируется клетками печени, базофильными лейкоцитами, а также тучными клетками и играет важную роль во многих биохимических процессах. Подавляя действие тромбина на заключительном этапе свертывания крови, он оказывает антикоагулянтное действие, благодаря которому, в первую очередь, получил распространение в клинической практике при тромботических, тромбоэмболических и связанных с ними процессах.

Открытие гепарина состоялось в 1916 г. Честь его принадлежит студенту-медику Jay Mac Lean, стажировавшемуся у профессора Howel в Hopkins University (США). Название гепарин получил в 1922 г. благодаря органу, из которого был выделен (от греческого названия печени - hepar). Первые попытки клинического применения гепарина относятся к 1924 г., когда Masson начал ставить эксперименты над добровольцами по проверке антикоагулянтных свойств гепарина. Методические клинические испытания гепарина в лечении послеоперационных тромбозов были начаты в 1935 г. канадским хирургом Murray и шведским хирургом Crafoord. Но только перед Второй мировой войной гепарин получил статус препарата для лечения тромботических осложнений.
Промышленный выпуск гепарина был начал в 1949 г., спустя 33 года после открытия.

От обычного гепарина к низкомолекулярным

В 70-е годы прошлого века было показано, что спектр фармакологических эффектов обычного (нефракционированного) гепарина (НФГ), антикоагулянтная активность которого «сосредоточена» всего в 1/3 молекулы, можно значительно улучшить, уменьшив размеры последней.
Примерно через десять лет методами химической или ферментативной деполимеризации НФГ были созданы низкомолекулярные гепарины (НМГ) - ардепарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин. НМГ отличает меньшая способность катализировать инактивацию тромбина (фактор IIa) и большая - фактор Xa. Если у НФГ отношение активности факторов Xa и IIa составляет 1:1, у НМГ оно варьирует от 2:1 до 4:1. Антитромботическую активность гепаринов связывают с ингибированием фактора Xa, а антикоагулянтную - с действием на фактор IIa. НМГ, не увеличивая так называемое активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), обладают высокой антикоагулянтной активностью, о которой свидетельствует статистически значимо большее увеличение кровоточивости при их использовании.

Препараты НМГ, применяющиеся в клинической практике, имеют молекулярную массу 4000-6500 дальтон.
Приоритет принадлежит натриевым солям НМГ по сравнению с калиевыми, так как они после подкожного введения реже вызывают развитие гематом.

Низкомолекулярный гепарин №1

Это состоящая из коротких мукополисахаридных фрагментов со средней молекулярной массой 4500 дальтон натриевая соль эноксапарина (эноксапарин), производимая путем контролируемой деполимеризации бензилового эфира НФГ. В эноксапарине 31,2% коротких цепей имеют молекулярную массу менее 2500 дальтон.
Целью разработки эноксапарина было создание лекарственного препарата с максимальным антитромботическим действием при минимальном риске кровотечений. Эноксапарин в 2,5 раза эффективнее НФГ и в 3,0 раза эффективнее декстрана по снижению в группах повышенного риска частоты тромбоза глубоких вен нижних конечностей, имеет высокое сродство к АТ-III и двойной механизм действия на каскад свертывания крови. Как и НФГ эноксапарин ингибирует тромбин, но при этом действует еще на протромбиназу (факторы Xa и V, кальций, фосфолипид). Минимальное действие эноксапарина на функциональную активность тромбоцитов является важным в профилактике кровотечений и тромбозов. Этому способствует также его более слабое связывание и с эндотелиальными клетками. Антикоагулянтная активность 1 мг эноксапарина эквивалентна эффекту 0,107 мг НФГ по внутреннему пути свертывания. Если свертывание запускается по внешнему пути, основное действие НФГ связано с блокированием каталитической активности тромбина, тогда как эноксапарин не только ингибирует активность тромбина, но и предотвращает образование новых молекул тромбина. Его короткие цепи не влияют напрямую на тромбин и лишь ингибируют протромбиназный комплекс. Эноксапарин не влияет на агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, адреналином, коллагеном и арахидоновой кислотой.

Биодоступность эноксапарина – более 90% (в 3 раза больше, чем НФГ). При подкожной инъекции время его жизни в кровотоке и время полувыведения в 2-3 раза дольше, чем НФГ, максимум действия определяется через 3-4 часа, а пиковая активность пропорциональна введенной дозе. В отличие от НФГ эноксапарин имеет высокую стабильность биодоступности при полном отсутствии индивидуальных колебаний. Фрагменты эноксапарина, обладающие активностью против фактора Xa, не проходят через стенку сосуда, при этом время данной активности составляет 4 часа вне зависимости от дозы.

Исследованние профибринолитического действия эноксапарина по влиянию на уровни протеина С и тканевого активатора плазминогена (ТАП) показало, что при внутривенном введении он не влияет на уровень протеина С, но увеличивает уровень ТАП у пациентов, которым вводился в дозах более 7500 анти-Xa единиц активности (около 60-80 мг). Активность ТАП достигала максимума через 3 часа и возвращалась к норме в течение 24 часов. При подкожном введении эноксапарин не влиял на протеин С или ТАП в первые 24 часа. При продолжении инъекций уровень ТАП возрастал, а уровень протеина С оставался неизменным. В соответствии с этими данными считается, что эноксапарин способен влиять на механизм эндотелиального высвобождения со значительным увеличением в кровотоке ТАП, повышающим его антитромботическое действие.

Эноксапарин имеет одинаковое с НФГ ингибирующее действие на образование тромбина в обедненной тромбоцитами плазме. Будучи введенным подкожно в дозе 1 мг/кг, эноксапарин заметно ингибировал активацию протромбина при свертывании цельной крови, чего не отмечалось при использовании НФГ.
Эноксапарин является НМГ №1 благодаря обусловленному особым способом производства максимальному соотношению анти-Ха и антитромбиновой активности, составляющему 4,1 и выгодно отличающему его по совокупности клинико-фармакологических эффектов от всех остальных гепаринов.

Эноксапарин при критических состояниях

Эноксапарин имеет широкие показания использования в целях подавления свертывания крови в венах или артериях, а также для профилактики возможных острых или хронических осложнений тромбоза вен или артерий. Показания для использования эноксапарина: острый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, включая чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ); тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбообразования и тромбоэмболических осложнений при оперативных вмешательствах в грудной и брюшной хирургии, травматологии и ортопедии, бурно развивающейся хирургии периферических артерий; все случаи постановки сосудистых катетеров; профилактика коагуляции в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа; тромбоз глубоких вен нижних конечностей; другие направления клинического применения.

Эффективность эноксапарина при критических состояниях доказана многочисленными клиническими испытаниями и метаанализами.
Необъятное не объять, и мне остается только кратко коснуться всего двух последних клинических испытаний мирового уровня: PCI-ExTRACT-TIMI 25 и PREVAIL.
В соответствии с результатами многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования PCI-ExTRACT-TIMI 25, среди пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, первоначально получивших фибринолитическую терапию и дополнительную антитромботическую терапию эноксапарином или НФГ с последующим ЧКВ, использование эноксапарина снижало риск смерти или рецидива инфаркта миокарда на период до ЧКВ. Это преимущество сохранялось после ЧКВ до 30 дней и не сопровождалось увеличением риска "больших” кровотечений (1,4% и 1,6% в группах эноксапарина и НФГ соответственно). Испытание PCI-ExTRACT-TIMI 25 включало заранее запланированный проспективный анализ подгруппы из 4676 пациентов – участников исследования ExTRACT-TIMI 25 (Enoxaparin and Thrombosis Reperfusion for Acute Myocardial InfarCtion Treatment, Thrombosis In Myocardial Infarction – Study 25) и основывалось на результатах испытания на 20 479 пациентах из 48 стран, которое проводилось с октября 2002 года по октябрь 2005 года. Исследование показало, что эноксапарин не только позволяет переводить пациента в отделение катетеризации без дополнительного подавления антитромбина, но и устраняет необходимость мониторирования системы свертывания крови при катетеризации, в связи с чем является более привлекательной и практичной альтернативой сложной и ненадежной процедуре контроля антикоагулянтной терапии НФГ.

В декабре 2006 г. на 48-м ежегодном собрании Американского общества гематологии (ASH) медицинской общественности были представлены результаты первого крупного международного клинического исследования PREVAIL (Prevention of VTE after Acute Ischemic Stroke with LMWH Enoxaparin). Включенные в исследование 1762 пациента с подтвержденным диагнозом острого ишемического инсульта (со стратификацией по шкале NIH Stroke Scale Score) из более чем 15 стран через 48 часов после появления симптомов инсульта были рандомизированы в группы, получающие ежедневно эноксапарин по 40 мг п/к или НФГ по 5000 МЕ п/к каждые 12 часов на протяжении 10 дней +/- 4 дня, с последующим наблюдением в течение 90 дней. Исследование показало, что эноксапарин у больных с острым ишемическим инсультом снижал частоту венозных тромбоэмболий (ВТЭ) на 43% больше по сравнению с НФГ без существенного влияния на частоту кровотечений.

Предосторожности

Эноксапарин должен назначаться с осторожностью при потенциальном риске кровотечений, гипокоагуляции, тяжелых заболеваниях печени, в сочетании с салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикоидами, тромболитиками, декстранами. В первые дни лечения может отмечаться умеренная преходящая асимптоматическая тромбоцитопения или тромбоцитоз, повышение уровня печеночных трансаминаз. При передозировке возможны геморрагические осложнения.
Описаны редкие случаи гематомы спинного мозга при использовании эноксапарина на фоне эпидуральной анестезии с применением эпидуральных катетеров после операции.

Создан для лечения критических состояний

Эноксапарин является эффективным средством лечения и профилактики тромботических и тромбоэмболических состояний, действия которого не ограничивается влиянием на механизмы свертывания крови, но связано также с положительным влиянием на форменные элементы крови и эндотелий сосудов, другие системы, а практическое использование не требует регулярного и частого взятия проб крови для контроля системы свертывания. Сегодня эноксапарин - НМГ №1 в клинике критических состояний.

Н.И. Яблучанский

Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина

http://meteopathy.ru

Категория: Медицина | Просмотров: 813 | Добавил: Bogdan | Теги: гепарин | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
avatar